胰島素抵抗和顱頸血管病變相關性

孫景萍，徐晨悅，勾嵐，紀孜碩，金奧銘，潘岳松

1.麗水市中心醫院神經內科，麗水市神經系統疾病臨床研究中心，麗水 323000；2.首都醫科大學；3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院，國家神經系統疾病臨床研究中心

胰島素抵抗(IR)是外周組織對胰島素反應不足，逐漸導致糖耐量受損，進而發展為2型糖尿病的一種狀態[1]。IR形成機制十分復雜，多由遺傳背景和不良環境因素共同作用產生，其中胰島素信號轉導障礙是IR形成的重要環節。大量研究表明，IR不僅與2型糖尿病相關，而且與顱、頸血管疾病的發生、發展及預后有著密切的關系。本文圍繞IR的流行現況及其與癥狀性和無癥狀性顱、頸血管病變的相關性方面進行綜述，為深入開展IR與顱內和頸部血管病變的基礎和臨床研究提供支持。

1 胰島素抵抗的流行病學

既往研究發現IR患病率在地域、種族、性別、年齡等方面存在差異。美國1999-2002年全國健康和營養調查表明，女性胰島素抵抗指數(HOMA-IR)值要高于男性，且墨西哥裔美國人HOMA-IR值要高于白種人，男性IR患病率城市也要高于農村地區[2-3]。土耳其研究顯示，IR患病率為33.2%，女性高于男性(35.6%比30.1%)[4]。此外，IR與包括糖尿病、代謝綜合征、高血壓和肥胖等其他相關疾病在內的死亡風險增加有關[5]。

2 胰島素抵抗和顱頸血管病變相關性研究

2002年早期發表的綜述收集了9項IR與缺血性腦卒中和5項IR與頸動脈粥樣硬化的流行病學研究，這些流行病學研究表明IR與缺血性腦卒中和頸動脈粥樣硬化風險增加有關[6]。然而，既往研究IR水平測量準確度、研究樣本量、混雜因素等問題，尚未有明確的證據支持早期篩查IR預防腦血管疾病，仍需要更準確的測量工具和分析策略來正確解釋IR與顱內和頸部血管病變之間的因果關系。

2.1 胰島素抵抗與顱內血管病變的相關性研究 國內外流行病學和臨床研究，從不同角度、采用不同研究方法闡明IR與癥狀性和無癥狀性顱內血管病變的相關性。以下主要從病例對照研究及隊列研究綜述兩者的相關性。

2.1.1 胰島素抵抗與癥狀性顱內血管病變的相關性研究 早期采用病例對照研究回顧性觀察肥胖和IR與腦血管反應性關系，尚未發現肥胖個體的血管舒縮反應性減弱，與IR存在相關性[7]。近期，在不伴糖尿病缺血性卒中病例及對照(441 例比560例)研究中發現急性期和3個月時，缺血性卒中患者HOMA-IR均高于對照組，重度患者HOMA-IR均高于輕度患者且急性HOMA-IR與不良功能預后相關[8]。此外，也有研究對108例接受靜脈溶栓治療的非糖尿病首次確診為急性缺血性腦卒中患者進行回顧性分析，研究發現IR與較差的臨床結局顯著相關[9]。但是病例對照研究證據等級有限，實驗設計和檢測方式的限制，樣本量較少的原因，僅能說明IR與不伴糖尿病腦血管病變發生、嚴重程度或不良預后結局存在相關性，尚不能證明兩者具有因果關系。

近年，國內外逐步開展大樣本隊列研究橫斷面分析，主要采用HOMA-IR、甘油三酸酯葡萄糖指數(TyG)、胰島素敏感性指數(ISI)等指標評價IR水平，觀察IR與癥狀性顱內血管病變、預后、死亡等的關系。López-Cancio等[10]研究證實IR是中重度顱內動脈粥樣硬化性疾病的獨立危險因素，隨著HOMA-IR增高，動脈粥樣硬化性疾病的患病率逐漸升高。我國開展多中心異常血糖調節急性腦卒中隊列研究，進一步提示IR是非糖尿病急性缺血性卒中患者早期神經功能惡化的危險因素[11]。該隊列另外分析發現采用HOMA-IR、β細胞功能障礙指標及葡萄糖負荷指標評價IR水平，與非糖尿病缺血性卒中患者1年卒中復發、功能預后差和全因死亡率增加相關[12-15]。韓國一項卒中登記隊列中，橫斷面分析發現517例非糖尿病性缺血性腦卒中患者，logHOMA-IR評分與患者不良功能預后顯著相關[16]。中國國家卒中登記分析16 310例[年齡(64.8±11.9)歲]缺血性卒中患者，根據TyG指數估計IR水平，與住院期間12個月卒中復發、全因死亡率和神經系統功能惡化的風險增加顯著相關，但沒有加速12個月的不良功能預后[17]。然而，加拿大研究分析12 537例血糖異常患者，平均隨訪6.2年，發現基礎IR水平可能不會促進血糖失調患者的腦血管疾病預后[18-19]。由于納入樣本種族、年齡、地區的不同以及檢測水平和方式的差異，IR基線水平與顱內血管疾病的患病率、不良預后的關系尚沒有統一研究結論，還有待進一步開展規范化研究。

2.1.2 胰島素抵抗與無癥狀性顱內血管病變的相關性研究 在社區無癥狀顱內血管病研究中，中國山東建立農村老年人群隊列，橫斷面分析2007例樣本數據發現男性IR(HOMA-IR≥3.0)可能與無癥狀性顱內血管狹窄患病率相關，排除糖尿病參與者后，相關性仍然顯著[20]。中國臺灣以社區50歲以上老年人為基礎開展橫斷面研究，結果表明IR與較高的弗雷明漢風險評分相關，受試者工作特征曲線下面積為0.627[21]。此外，IR可作為認知無癥狀的中年成年人低動脈血流量和低腦灌注的潛在預測因子，隨著HOMA-IR的增加，大血管血流減少，局部微血管灌注減少[22]。然而，既往系統綜述收集7篇社區隊列研究，這項薈萃分析表明，HOMA-IR與腦卒中風險之間缺乏相關性[23]。由于所分析的研究數量不同，且各研究之間存在顯著的異質性，因此對當前研究結果的解釋應謹慎。由于既往研究結論不一致，為了進一步明確IR與顱內血管病變發生風險的關系，中國2項隊列研究，其中開灤隊列以社區群體為基礎，通過11年隨訪，發現TyG指數的升高可獨立預測普通人群的缺血性卒中[24]。中國洛陽農村隊列研究也得出了相似的結論，IR可能與未來腦卒中風險呈正相關[25]。美國針對年齡在65歲以上的老年人進行17年的隨訪后發現，在非糖尿病的老年人中，用Gutt指數或2 h血糖測量的IR與發生缺血性卒中的風險相關[26]。

IR與癥狀或無癥狀顱內血管病變具有相關性，能夠為臨床風險預測評估和社區二級預防提供依據。然而，顱內大血管病變有多大比例可歸因于IR仍不清楚。最新研究采用孟德爾隨機法基因預測IR表型與冠狀動脈疾病、心肌梗死、缺血性卒中和腦卒中小動脈閉塞亞型的風險增加相關[27]，進一步增加了證據等級，接下來在大樣本量的卒中亞型及隨機對照臨床研究中還需要進一步的驗證。

2.2 胰島素抵抗與頸部血管病變的相關性研究 根據《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》中指出動脈粥樣硬化致頸部血管病變常見于頸動脈壁內膜中層增厚、頸動脈斑塊、動脈狹窄或閉塞。頸動脈壁內膜中層厚度升高與頸動脈斑塊或狹窄密切相關，能夠直接反映對心腦血管疾病的預測價值[28]。

早期，在中國臺灣開展家庭研究中，調整了潛在變量后，3項IR指數(空腹胰島素、空腹葡萄糖、HOMA-IR)是頸動脈壁內膜中層增厚的顯著預測指標[29]。有病例對照研究，66位頸動脈粥樣硬化伴2型糖尿病患者與年齡、性別匹配2型糖尿病對照，比較發現HOMA-IR在頸動脈粥樣硬化伴2型糖尿病患者中具有較好的預測價值[30]。但是在日本2型糖尿病患者中，未發現IR狀態與頸動脈粥樣硬化存在關聯[31]。西班牙有研究評估了191例患有1型糖尿病、既往沒有心腦血管疾病且年齡≥40歲的參與者，結果表明IR標志物葡萄糖清除速率，與臨床前頸動脈粥樣硬化顯著相關，與斑塊的數量及最大直徑相關[32]。以上研究僅在小樣本頸動脈粥樣硬化伴1型或2型糖尿病患者中發現IR與頸動脈粥樣硬化可能存在相關性，但是研究結論還存在爭議。

在大樣本隊列研究橫斷面分析中，Panayiotou等[33]發現IR和頸動脈壁內膜中層厚度增加獨立相關，尤其是女性。在日本1 238例空腹血糖和糖耐量正常的受試者中，較高的IR可能是頸動脈斑塊的危險因素，優勢比為1.19[34]。來自巴西ELSA-Brasil隊列8 028例年齡在35～74歲的非糖尿病大樣本研究中發現，在調整主要心血管危險因素后，HOMA-IR和頸動脈壁內膜中層增厚之間存在直接關聯[35]。然而，中國上海65歲以上老年隊列中，升高的TyG指數與頸動脈膨大和頸動脈斑塊大血管損傷無相關性[36]。在奧地利和意大利2項登記隊列中分別比較IR評價指標HOMA-IR、胰島素敏感性指數(kITT)與頸動脈粥樣硬化和HOMA-IR、TyG和心血管風險的關系，結果表明HOMA-IR能更好地反映頸動脈粥樣硬化程度，而TyG指數更好地反映了受試者的心血管風險[37-38]。在4 748例非糖尿病患者參與的研究中，TyG指數的升高與不穩定頸動脈斑塊高發生率顯著相關，與穩定性頸內斑塊無相關性[39]。以上橫斷面分析提示不同指標衡量IR與頸動脈壁內膜中層增厚度、頸動脈斑塊、動脈狹窄或閉塞可能具有相關性，但是由于各研究異質性問題，尚未有明確的研究結論。

進一步綜合隊列研究基線和隨訪數據，我國開展的無癥狀的多血管異常社區研究中，TyG指數能夠較好地識別頸部動脈狹窄高危人群[40]。歐洲2項人群隊列研究，一項由525名男性和655名女性組成，隨訪3年，結果表明較低的胰島素敏感性在男性中與基線頸動脈壁內膜中層增厚度有關[41]。另一項前瞻性隊列研究，納入3 857例(其中女性1 998例)，平均隨訪7年，結果顯示胰島素原與女性頸動脈斑塊的生長獨立相關，斑塊面積增加了0.97 mm2(95%CI：0.44～1.50)，而與男性無關，這種關聯主要存在于新斑塊的形成過程中[42]。由此可見，IR與頸部血管病變發生的不同病理階段存在相關性，但是兩者明確的因果關系還有待進一步闡明。

3 總結與展望

前期大量研究證實IR是癥狀或無癥狀性顱內及頸部血管病變的獨立危險因素，許多相關危險因素如葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等都與IR有關。目前，美國已率先開展隨機臨床試驗明確吡格列酮可降低IR患者卒中復發的風險[43]。我國雖已開展IR相關指標與顱頸血管疾病相關性流行病學研究，但主要集中于分析既往研究隊列或整合不同隊列數據分析無癥狀或有癥狀顱頸部血管疾病中IR與病變不同階段、不同類型的相關性，但是由于各項研究異質性、樣本量差異、研究設計不同等因素，尚未有明確一致性研究結論。因此，未來需要更多的同質化程度高，研究設計完善的流行病或臨床研究明確IR在不同類型顱內及頸部血管病變發生、進展和預后的相關性，填補亞洲人群該領域研究空白，為進一步推動代謝因素所致顱頸血管病的預防和治療提供重要的理論依據。