PCSK9抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的影響

龍朋偉，曹萍，張躍彤，相仕濤

1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處,北京 100017；2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

盡管近年來(lái)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)的診斷和介入治療不斷優(yōu)化，冠狀動(dòng)脈鈣化仍然是目前冠心病患者介入治療的最大挑戰(zhàn)[1]。冠脈鈣化患者介入治療并發(fā)癥的發(fā)生率顯著增加，已成為影響患者預(yù)后的重要因素。然而至今仍缺乏針對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的有效治療方式。他汀類藥物是冠心病藥物治療的核心，他汀類能延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，然而并不能延緩冠脈鈣化的進(jìn)展，甚至有研究顯示他汀類治療可能會(huì)使冠脈鈣化程度增加[2-3]。既往研究顯示前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin9型(PCSK9)水平高的患者冠脈鈣化積分也明顯增高[4-6]，且PCSK9基因突變可減少主動(dòng)脈瓣鈣化風(fēng)險(xiǎn)[7]，提示PCSK9可能與冠狀動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)。此外，研究顯示脂蛋白(a)[Lp(a)]與冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)[6,8]，而PCSK9抑制劑能夠顯著降低Lp(a)水平[9-10]。那么，PCSK9抑制劑是否能夠影響冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，目前仍缺乏相關(guān)臨床研究證據(jù)。本研究擬通過(guò)分析單純他汀類治療與聯(lián)合PCSK9抑制劑相比，冠心病患者冠狀動(dòng)脈鈣化積分變化的差異，探索PCSK9抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心非隨機(jī)對(duì)照研究，選取2020年9月1日至2021年3月1日于北京安貞醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈CT血管成像(CTA)且至少存在1支血管狹窄大于50%的51例冠心病患者。按照用藥種類分為他汀類治療組28例，其中男性21例，女性7例；年齡(60.4±9.5)歲。PCSK9抑制劑組23例，其中男性15例，女性5例；年齡(62.9±8.6)歲。2組患者糖尿病、腦卒中、高血壓患病率，吸煙率等基線危險(xiǎn)因素及靶病變所在位置差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 曾經(jīng)接受過(guò)PCSK9抑制劑治療、需要冠狀動(dòng)脈支架植入、對(duì)PCSK9和(或)他汀類治療不耐受，以及嚴(yán)重過(guò)敏、腎功能不全等原因無(wú)法再次完成冠狀動(dòng)脈CTA檢查的患者。

1.3 治療方法 他汀類治療組患者應(yīng)用強(qiáng)化他汀類藥物治療。PCSK9抑制劑組為應(yīng)用強(qiáng)化他汀類或最大可耐受劑量他汀類藥物治療后低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平仍然>1 g/L的冠心病患者，在原有他汀類治療的基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑(Alirocumab 75 mg或Evolocumab 140 mg，每 2 周1次，皮下注射)。所有受試者均給予指南推薦的冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，其中100%患者服用抗血小板治療，超過(guò)90%的患者應(yīng)用β受體阻滯劑治療。對(duì)所有受試者在入選后第1及第12個(gè)月采用門診或電話進(jìn)行臨床隨訪，記錄LDL-C及炎癥指標(biāo)等血清標(biāo)志物的變化及臨床不良反應(yīng)事件。對(duì)所有入選患者在(12±1)月后采用門診隨訪并應(yīng)用冠狀動(dòng)脈CTA評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展變化情況。

1.4 測(cè)量方法 冠狀動(dòng)脈CTA圖像采集嚴(yán)格按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)操作程序檢測(cè)。鈣化積分(CS)采用Agatston方法計(jì)算，即由鈣化面積乘以CT峰值系數(shù)，患者的鈣化積分為其各個(gè)主要冠狀動(dòng)脈(包括左主干、前降支、回旋支、右冠)鈣化積分的總和。

1.5 研究終點(diǎn) 研究主要終點(diǎn)為患者冠狀動(dòng)脈鈣化積分的變化百分比，即CTA測(cè)量的基線與12個(gè)月隨訪時(shí)鈣化積分差值的絕對(duì)值/基線鈣化積分。次要終點(diǎn)為鈣化積分變化百分比。同時(shí)，還將記錄隨訪期間的臨床終點(diǎn)事件，包括死亡、心肌梗死(依據(jù)第四版心肌梗死通用定義)及藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件。

2 結(jié)果

2.1 血脂水平變化情況 基線時(shí)，2組患者之間膽固醇、三酰甘油及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪12個(gè)月時(shí)，2組患者LDL-C水平均較基線時(shí)降低(P<0.001)，但PCSK9抑制劑組患者LDL-C降低的幅度[(-1.69±0.52 )mmol/L]大于他汀類治療組[(-0.92±0.60)mmol/L],P<0.001。此外，PCSK9抑制劑組患者Lp(a)較基線的變化[-3.1 (-18.0，1.9)]顯著大于他汀類治療組[-0.6 (-2.3，0.6)]。見表1。

表1 2組患者血清學(xué)指標(biāo)變化

2.2 鈣化積分變化情況 他汀類組和PCSK9抑制劑組患者基線和12個(gè)月后鈣化積分的變化情況見表2。他汀類治療組患者的鈣化積分較基線時(shí)顯著增加(P<0.001)，而PCSK9抑制劑組患者的鈣化積分與基線相比無(wú)明顯增加(P=0.79)。并且，他汀類治療組患者在鈣化積分變化百分比方面顯著高于PCSK9抑制劑組(P<0.001)。見表2。

表2 2組患者鈣化積分變化情況[M(P25,P75)]

2.3 隨訪結(jié)果 2組患者均未出現(xiàn)死亡或心肌梗死事件，然而，對(duì)照組在隨訪中有1例患者出現(xiàn)靶血管血運(yùn)重建事件。2組患者藥物耐受性良好，無(wú)因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥現(xiàn)象。

3 討論

本研究提示與傳統(tǒng)他汀類藥物治療相比，加用PCSK9抑制劑能夠減緩冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展，同時(shí)，PCSK9抑制劑組Lp(a)水平顯著降低，多因素回歸分析顯示鈣化進(jìn)展與Lp(a)降低密切相關(guān)。

他汀類是目前冠心病患者藥物治療的核心[10-11]。大量研究表明他汀類藥物具有降脂、穩(wěn)定斑塊、減少炎癥反應(yīng)等多種作用[10]。然而，他汀類藥物并不能延緩冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，甚至有研究顯示，服用他汀類藥物反而會(huì)促進(jìn)冠脈鈣化的進(jìn)展。既往研究顯示在服用他汀類治療的患者中，PCSK9水平越高的患者冠脈鈣化程度越高。同時(shí)，F(xiàn)OURIER研究顯示，PCSK9抑制劑能夠降低主動(dòng)脈瓣膜鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[4]。但對(duì)于PCSK9抑制劑是否能夠降低冠狀動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，目前仍不清楚。本研究為對(duì)比冠心病患者應(yīng)用他汀類和PCSK9抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化程度影響的臨床研究。既往GLAGOV研究曾經(jīng)應(yīng)用血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)對(duì)比使用他汀類和依洛尤單抗患者冠脈斑塊內(nèi)鈣化成分，發(fā)現(xiàn)2組間斑塊內(nèi)鈣化百分比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。然而，血管內(nèi)超聲只能針對(duì)某一個(gè)斑塊進(jìn)行評(píng)估，并不能對(duì)整體冠狀動(dòng)脈鈣化情況進(jìn)行量化。鈣化積分能對(duì)冠脈整體鈣化情況進(jìn)行評(píng)估，是目前評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展的最佳手段。Ikegami等[13]的研究是目前唯一應(yīng)用鈣化積分探索PCSK9抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化影響的臨床研究，該研究回顧性入選16例應(yīng)用PCSK9抑制劑和15例接受他汀類治療的患者，研究結(jié)果顯示PCSK9抑制劑組患者的冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展程度(14.3%)明顯低于他汀類治療組(29.7%)，提示PCSK9抑制劑可能延緩冠脈鈣化的進(jìn)展。然而，該研究為回顧性研究且樣本量較小，冠狀動(dòng)脈病變和冠狀動(dòng)脈鈣化積分均相對(duì)較輕。與之相交，本研究患者均為確診冠心病且冠狀動(dòng)脈狹窄大于50%的患者，其中近40%的患者存在重度以上冠狀動(dòng)脈鈣化(>400分)。而本研究亞組分析也發(fā)現(xiàn)，不論是否合并重度鈣化的患者，PCSK9抑制劑均可降低冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展，但在冠狀動(dòng)脈鈣化程度較輕的患者(<400分組)，PCSK9抑制劑延緩冠脈鈣化的程度則愈發(fā)顯著。

有研究提示，冠心病患者冠狀動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重程度以及主動(dòng)脈瓣膜鈣化的進(jìn)展與其Lp(a)水平相關(guān)[6,8]。雖然他汀類藥物具有調(diào)脂等多重作用，但他汀類對(duì)Lp(a)水平并無(wú)有益影響。而PCSK9抑制劑則能顯著降低Lp(a)水平[14-15]，本研究結(jié)果也證實(shí)PCSK9抑制劑組患者Lp(a)水平明顯降低，且患者冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展與Lp(a)水平變化密切相關(guān)。因此，結(jié)果提示PCSK9抑制劑對(duì)延緩冠狀動(dòng)脈鈣化的作用可能是通過(guò)降低Lp(a)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)，然而現(xiàn)有研究并不能明確解釋PCSK9抑制劑延緩冠狀動(dòng)脈鈣化的機(jī)制，仍需未來(lái)進(jìn)一步深入研究。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究為單中心非隨機(jī)對(duì)照研究，患者基線資料雖然經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析顯示2組并無(wú)明顯差異，但仍可能存在潛在組間變量影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。且由于本研究并非隨機(jī)對(duì)照研究，無(wú)法對(duì)患者服藥的依從性和藥物劑量進(jìn)行深入分析。第二，本研究樣本量相對(duì)較小，隨訪時(shí)間較短，由于臨床不良事件發(fā)生率較低，無(wú)法對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及藥物不良反應(yīng)事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。第三，年齡、糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素對(duì)冠脈鈣化亦存在明顯影響，而本研究未針對(duì)這些危險(xiǎn)因素進(jìn)一步開展亞組分析。未來(lái)，需要更多大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)明確PCSK9抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的影響及其機(jī)制。

本研究通過(guò)分析冠心病患者冠狀動(dòng)脈鈣化積分變化情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合PCSK9抑制劑與單純他汀類治療相比，不但能進(jìn)一步降低LDL-C和Lp(a)水平，同時(shí)能夠延緩冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展。