生活方式干預對超重/肥胖合并高胰島素血癥者代謝的影響

苗新宇，楊帆，谷昭艷，閆雙通，田慧，李春霖

1.中國人民解放軍總醫院第二醫學中心內分泌科 國家老年疾病臨床研究中心，北京 100853；2.中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科

肥胖和超重與糖尿病密切相關，我國大規模的流行病學調查顯示肥胖人群中糖尿病的患病率為正常體重人群的2.6～3倍，超重或肥胖者是患糖尿病的極高危人群[1-2]。生活方式干預是逆轉或延緩糖耐量減低(IGT)向糖尿病發展的有效措施[3]，本團隊前期證實了正常血糖-高胰島素血癥(NGT-HIns)人群2年轉化為糖代謝異常比例是正常血糖正常胰島素(NGT-NIns)人群的3倍[4]。高胰島素需求才是糖尿病的病因，是B細胞去分化的始動因素[5]。本研究對超重/肥胖合并高胰島素血癥者進行單純生活方式干預，觀察代謝指標變化，分析高胰島素血癥改善的相關因素，探討對高胰島素血癥人群的有效干預措施。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月北京市某單位年度體檢人群中超重/肥胖合并高胰島素血癥(空腹血清胰島素≥15 mU/L)者按隨機數字表法分為對照組(44例)、生活方式干預組(40例)。對照組男39例，女5例，年齡(40.6±13.3)歲；干預組男33例，女7例，年齡(42.7±13.0)歲；2組年齡、性別、體重指數(BMI)、腰圍、臀圍、吸煙史、飲酒史、血壓、血脂、血尿酸、肝腎功能，及75 g 葡萄糖耐量試驗(OGTT)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FIns)、2 h胰島素(2 hIns)、糖化血紅蛋白(HbA1c)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經中國人民解放軍總醫院倫理委員會批準(編號：S2021-029-01)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)BMI≥24.0 kg/m2；(3)FIns≥15 mU/L。排除標準：(1)FPG≥7 mmol/L，或75 g OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L或已診斷糖尿病；(2)感染、外傷等應激狀態；(3)嚴重全身性疾病(心、肝、腎、肺等疾病，嚴重感染，精神病，結締組織疾病等)；(4)3個月內使用過激素(全身性)等影響糖代謝的藥物；(5)孕婦、準備妊娠婦女、哺乳期婦女。

1.3 研究方法 入組患者統一行75 g OGTT，檢測FPG和2 hPG、FIns和2 hIns，評估糖代謝水平。2型糖尿病、糖耐量異常診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]標準。符合入組條件者按隨機數字表法分為對照組、生活方式干預組，記錄基線人口學特征、既往健康狀態及血清學指標。對照組不進行任何干預，生活方式干預組進行教育及生活方式管理。生活方式管理包括：(1)計算每日推薦主食量，調整進食順序，先進食蔬菜、湯類，后主食；(2)飲食中脂肪含量低于每日攝入總量的30%，食用油每日20 g(約2湯勺)，禁食高脂肪食品(如肥肉、油炸食品)及高糖食品(如糕點、糖果、含糖飲料)；(3)運動每周至少進行中等強度活動150 min，包括快走、慢跑、游泳等。研究者分組進行監督管理，每月進行教育，電話、微信隨訪，登記飲食運動執行情況，記錄體重、腰圍變化及健康狀況。52周復查75 g OGTT及其他代謝指標，評估體重、腰圍、糖代謝狀態及其他代謝指標(血壓、血脂、血尿酸)變化。

2 結果

2.1 52周后2組患者代謝指標比較 與對照組比較，生活方式干預組患者52周后血壓、75 g OGTT FPG、2 hPG、HbA1c、血脂及尿酸水平差異無統計學意義(P>0.05)。BMI、腰圍、臀圍均降低(P<0.01),75 g OGTT FIns、2 hIns均有所改善(P<0.05)，且ALT水平更低。見表1。

表1 52周后2組患者代謝指標比較

2.2 生活方式干預52周前后糖代謝指標比較 干預組生活方式干預52周后，75 g OGTT FPG、FIns、2 h Ins均較干預前降低(P<0.05)。HbA1c亦呈下降趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。分析生活方式干預52周后糖代謝狀態轉歸情況可見，對照組基線時存在9例糖耐量異常者，52周后75 g OGTT符合糖耐量異常者7例；而生活方式干預組基線時糖耐量異常者11例，干預52周后糖耐量異常者降至3例，有8例患者(72.7%)逆轉為糖耐量正常者。

表2 干預組生活方式干預52周前后糖代謝指標比較

2.3 52周后高胰島素血癥轉歸相關影響因素分析 分析52周后對照組與生活方式干預組高胰島素血癥狀態相關因素，結果發現生活方式干預組體重變化百分比與高胰島素血癥呈負相關(P<0.01)；2組腰圍變化均與高胰島素血癥呈負相關(P<0.01)；見表3。年齡、性別、基線BMI、血糖、血脂、血尿酸及肝腎功能與52周高胰島素血癥情況無相關(P>0.05)。

表3 52周后高胰島素血癥相關因素分析

3 討論

有學者認為肥胖引起胰島素抵抗導致高血糖，胰腺β細胞分泌更多的胰島素以維持葡萄糖穩態，從而導致高胰島素血癥的發生。然而，臨床觀察到高血糖癥通常是從肥胖到2型糖尿病進程中的最終表現，且已有研究證實高胰島素血癥發生在胰島素抵抗、肥胖和(或)高血糖之前[7]，高胰島素血癥可能是糖尿病等代謝性疾病風險的最早預測指標[8]。以色列一項對515 名基線年齡(49±7)歲血糖正常者進行的長達 24年隨訪研究顯示，最終49.7%的個體出現糖耐量異常，校正種族、年齡、性別、血壓、FPG和BMI后，空腹高胰島素血癥是進展為血糖異常的最強預測因子(優勢比OR=1.79)，提示空腹高胰島素血癥有助于在糖耐量正常人群中早期識別糖尿病潛在高風險者[9]。此外，高胰島素血癥被認為是心血管疾病、炎癥、腫瘤和過早死亡的重要病因，使過高血漿胰島素水平降低的干預措施可能在預防和治療衰老相關疾病、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和癌癥方面發揮關鍵作用[7,10]。本研究聚焦超重/肥胖人群中高胰島素血癥患者，通過生活方式干預發現，飲食、運動管理可有效降低BMI、腰圍、FPG、FIns、2 hIns水平，使糖耐量異常者逆轉為糖耐量正常者。

短期極低熱量飲食的研究發現，控制飲食期間肥胖患者肝臟胰島素清除率增加，血漿胰島素水平下降，支持能量限制可改善高胰島素血癥[11]。此外，規律的體育鍛煉可改善全身代謝狀態，通過增加胰島素敏感性、促進葡萄糖轉運蛋白4的產生和降低內臟脂肪組織，改善高胰島素血癥，在預防和控制胰島素抵抗、糖尿病前期、2型糖尿病方面發揮關鍵作用[12]。本研究證實控制飲食，規律運動可有效改善高胰島素血癥，分析干預52周后高胰島素血癥相關因素，發現體重和腰圍的減少與高胰島素血癥狀態呈負相關，提示減重是降低胰島素水平的有效方法，但具體機制尚需進一步研究。

綜上所述，本研究通過病例對照方式探討生活方式干預對肥胖/超重合并高胰島素血癥者代謝狀態的影響，證實限食、運動減重可有效改善超重/肥胖者高胰島素血癥狀態，逆轉糖代謝異常，提示減重是改善高胰島素血癥的關鍵因素。研究探索了糖尿病高危人群的有效干預模式，有望為更早期逆轉糖尿病的發生提供依據。