特立帕肽治療不同基線血清25-羥基維生素D水平絕經后重度骨質疏松患者的效果

郝文卿,王春芝,李華建,呂雪,韓玉鑫,呂若琳,楊乃龍

1.青島大學附屬醫院內分泌科,青島 266000;2.海陽市人民醫院,a 老年醫學科,b 神經外科

骨質疏松癥的特點為低骨量、骨微結構破壞以及骨骼脆性增加,預防或治療骨質疏松癥的首要步驟是保證充足的營養,尤其要維持足夠的鈣和維生素D攝入。特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素(1-34)[rhPTH(1-34)],是目前我國上市的唯一一種可以促進新骨組織形成的藥物,它可以優先刺激成骨細胞的合成代謝,對骨質疏松性骨骼的結構缺陷提供一定程度的修復[1],多用于嚴重絕經后骨質疏松癥和激素性骨質疏松癥(有較高骨折風險)的患者。本研究旨在通過觀察接受特立帕肽藥物治療滿1年的絕經后骨質疏松的女性患者,評估基線血清維生素D水平對特立帕肽治療骨質疏松患者骨密度及骨轉化生物標志物的影響,探索基線維生素D水平是否影響特立帕肽治療的時機。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2020年5月于青島大學附屬醫院就診的使用特立帕肽治療的103例絕經后重度骨質疏松癥患者,年齡范圍53～86歲,年齡(70.3±6.7)歲。納入標準:(1)符合以下嚴重骨質疏松癥診斷標準之一:①年齡≥45歲伴1次脆性骨折病史;②2次及以上的脆性骨折史;③腰椎、髖部、腕部或股骨頸任意一處骨密度T值<-2.5SD,且伴有骨折高發風險因素(低體重、激素使用>3個月或脆性骨折家族史等)。(2)有用藥前1個月內的基線骨密度及骨轉化標志物的檢測及用藥后6、12個月的骨密度及3、6、12月的骨轉化生物標志物的復查結果。(3)遵醫囑每天用藥,在用藥期間每天口服碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司生產,每片含元素鈣600 mg,維生素D3125 IU,)1片/d,維生素D滴劑(青島雙鯨藥業有限公司生產,400 U/粒,)1 200 U/d。排除標準:(1)男性骨質疏松癥患者;(2)惡性骨腫瘤、腫瘤骨轉移患者;(3)存在影響骨代謝的疾病,如腎上腺、甲狀腺或甲狀旁腺等疾病。本研究方案經青島大學附屬醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 儀器及試劑 儀器:美國GE Medical Systems雙能X線骨密度儀(型號:DPX-L),變異系數為0.9%。試劑:羅氏化學發光法骨代謝試劑盒,變異系數為1.2%。變異系數由醫院檢驗科提供。

1.3 研究方法 在治療前1個月,所有納入的研究對象均接受骨密度、骨代謝及血生化指標的檢測;患者每日皮下注射特立帕肽(法國Lilly France生產)20 μg,預期療程為12個月,注射部位為下腹部皮下或大腿外側皮下;患者口服碳酸鈣D3片(鈣爾奇D)1片/d,維生素D滴劑1 200 U/d或骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司生產)1粒/d;分別在用藥后3、6、12個月時復查骨轉化生物標志物,在用藥后6、12個月時復查骨密度。治療期間飲食、運動不受影響,禁止同時使用影響骨代謝的藥物。

2 結果

2.1 基線數據 103例患者中60例患者納入10 μg/L<25-羥基維生素D[25(OH)D]<30 μg/L組[25(OH)D為(18.38±5.12) μg/L],43例患者納入30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L[25(OH)D為(39.06±5.19) μg/L]。2組患者年齡、身高、體重、體重指數、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型膠原蛋白C末端交聯肽(CTX)、骨密度等基線特征差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 基線維生素D水平對骨密度變化影響 與基線比,2組患者腰椎骨密度在用藥6、12個月時均有顯著升高(P<0.05),治療6個月后的股骨頸和全髖骨密度差異無統計學意義(P>0.05),但治療12個月后可見骨密度有明顯升高(P<0.05),30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L組和10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L組患者用藥6個月后腰椎骨密度較前分別上升5.64%、5.50%,用藥12個月后2組腰椎、股骨頸、全髖骨密度較治療前分別上升11.14%、3.65%、3.52%;10.09%、3.48%、3.36%。30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L組的腰椎、股骨頸、髖部骨密度比10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L組有輕度升高的趨勢,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 基線維生素D水平對骨代謝標志物的影響 2組患者PINP、CTX水平在3、6、12個月份較基線值均有顯著升高,2組PINP變化值在3、6個月差異無統計學意義。在治療12個月時,30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L組的PINP上升水平較10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L組顯著升高,30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L組各月份CTX上升水平顯著低于10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L組。見圖1。

圖1 2組絕經后重度骨質疏松癥患者治療前后PINP、CTX變化表1 2組絕經后重度骨質疏松癥患者治療前、后骨密度變化

2.4 視覺模擬評分法(VAS)評分變化 與基線比,2組患者在用藥3、6、12個月后VAS評分均有顯著降低(P<0.05),10 μg/L≤25(OH)D<30 μg/L組3、6、12月份的VAS評分分別較基線降低26.4%,38.4%,44.2%,30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L組分別降低23.8%、39.3%、46.8%,2組間VAS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組絕經后重度骨質疏松癥患者治療前后VAS評分變化分)

注：PINP為Ⅰ型前膠原氨基端前肽;CTX為Ⅰ型膠原蛋白C末端交聯肽。

3 討論

對于使用抗骨質疏松藥物治療的患者,在開始抗骨質疏松治療之前,是否需將25(OH)D補充至充足水平,目前尚無統一定論。在增加維生素D攝入量后,血清25(OH)D水平大約需要3個月才能達到一個穩定的水平[2],而這個過程可能會大大推遲抗骨質疏松藥物治療開始的時間。一項前瞻性隊列研究中顯示，接受阿侖膦酸鈉治療的患者腰椎骨密度的變化與基線血清25(OH)D濃度呈顯著正相關[3]。研究表明在應用抗骨吸收藥物時,將基線25(OH)D水平補至充足劑量可能會得到更好的抗骨質疏松效果[4]。目前關于使用特立帕肽等促骨形成藥物是否需將基線25(OH)D補充至充足水平的研究少有報告。本研究發現,基線25(OH)D充足組的患者PINP水平可以保持長期增加,CTX水平較基線25(OH)D不足組明顯降低,但2組患者腰椎和股骨頸及全髖部骨密度的增加水平沒有顯著差異。因此,無論25(OH)D 的基線狀態如何,特立帕肽治療1年都可以增加骨密度的水平。

維生素D對人體鈣和磷的新陳代謝和骨骼礦化發揮著重要的調控作用。活性維生素D可作用于腸道,調控腸道對血清鈣、磷的吸收,在維生素D不足或缺乏的情況下,腸道對鈣的吸收減少,可導致血清鈣水平降低,PTH合成增加,而持續的PTH升高會增強骨吸收,導致負性的骨重塑。同時體內活性維生素D還可與維生素D受體(VDR)結合啟動細胞內信號轉導直接調節成骨細胞、骨細胞和破骨細胞的功能活性維持機體正常的骨骼健康[5-6]。一項總結11項臨床對照實驗的薈萃分析發現,額外攝入鈣和維生素D的試驗組患者椎體骨和股骨頸的骨密度與服用安慰劑組相比有顯著升高[4]。此外,我國一項調查研究[5]發現,與單用碳酸鈣相比,碳酸鈣和骨化三醇聯合使用可顯著增加股骨近端和腰椎骨密度。上述結果表明維生素D制劑聯合鈣劑可以減少患者的骨質流失并增加骨密度。特立帕肽在促進骨骼形成的過程中,新生的骨基質需要進一步礦化形成正常的骨質[6],所以在使用特立帕肽治療骨質疏松的同時鈣和維生素D補充是必要的。因此,本研究中的患者在使用特立帕肽治療的同時補充普通維生素D和鈣劑。

維生素D在體內的含量是通過測量血清中其羥化形式25(OH)D來確定的,認為25(OH)D是反映維生素D狀態水平最合理的指標[7],本研究選取30 μg/L作為研究的切點，一方面是因為維生素D介導的腸道鈣轉運在血清25(OH)D濃度為30 μg/L以上時才能達到最大效率[8],另一方面是因為血清甲狀旁腺素水平和25(OH)D水平成反比關系,當25(OH)D水平大約為30 μg/L時PTH水平開始趨于穩定[9],這也與先前一些研究[10-11]中使用的切點水平一致。

絕經后骨質疏松癥的特點是低骨量和高骨轉換率,這是由于骨吸收大于骨形成所造成的不平衡所致[12]。目前CTX和PINP被推薦為骨質疏松癥治療的監測指標,通常用于骨重建的診斷和監測[13-14]。研究發現,PINP在預測骨質疏松的發生、評價骨量、監測抗骨質疏松療效等有較高的特異性和敏感性,且不受激素影響[15]。在使用特立帕肽治療絕經后骨質疏松的患者中,PINP是治療后骨密度增加最佳的預測指標[16]。本研究發現,基線維生素D水平高的患者在用藥12個月后PINP上升的幅度顯著大于基線維生素D水平不足的患者,因此基線維生素D水平可能會影響使用特立帕肽患者骨合成代謝的長期變化,但在使用特立帕肽治療1年骨密度的變化中未觀察到明顯的差異。CTX是含吡啶交聯的I型膠原分解的產物[17]。血清CTX水平與骨吸收的組織形態學測量值顯著相關[18]。研究發現,糾正維生素D缺乏的骨量減少和骨質疏松癥患者的維生素D水平可以降低骨轉換,抑制骨吸收,其降低骨吸收標志物的程度與口服雙膦酸鹽效果相似[19]。與本試驗中基線維生素D水平高的患者CTX水平較低相一致。

2組患者雖有骨轉換標志物水平的不同,但是2組患者骨密度變化差異無統計學意義,提示基線維生素D水平雖然可能影響骨吸收標志物的變化,但最終不會影響使用特立帕肽患者骨密度的變化,其中的原因不除外骨密度的變化較慢,骨代謝方面的變化需要更長時間的觀察,同時骨質微觀結構的變化可能需進一步的放射學測量,以確定骨質量的變化[20]。

絕經后重度骨質疏松的婦女往往伴隨嚴重的腰背部疼痛和極高的骨折風險,同時大多數患者伴有維生素D水平的不足,本研究為我國臨床醫生考慮使用特立帕肽治療骨質疏松癥患者的時機提供了參考。本研究表明基線維生素D水平雖然會對使用特立帕肽患者PINP、CTX的變化水平產生影響,但其治療1年后骨密度的上升幅度無明顯的差異,因此我們建議對于需要使用特立帕肽治療的絕經后重度骨質疏松的患者,無論基線維生素D水平如何可立即開始特立帕肽治療,在治療的同時口服補充維生素D。本研究的不足之處是由于樣本量較小,樣本客觀數據限制等原因,基線血清25(OH)D水平≤10 μg/L的患者未納入本研究,因此該研究結果僅適用于基線血清25(OH)D水平高于10 μg/L的患者。