免疫檢查點抑制劑相關性肺炎的研究進展

許重英 鐘明媚 李秀

繼化療、放療及靶向治療之后，免疫治療是腫瘤領域一種全新的治療模式，是癌癥領域的又一次重大跨越，為眾多癌癥患者帶來希望。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)在增強腫瘤免疫的同時，也加強機體正常的免疫反應，從而導致機體正常的免疫穩態被破壞，出現免疫相關副反應(immune-related adverse events，irAEs)[1]。接受不同ICI治療的患者irAEs的發病率有所差異，但均可累及幾乎全身所有的組織器官，如皮膚、結腸、肝臟、垂體、肺等[2-3]。免疫檢查點抑制劑相關性肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP)患病率雖然不高(2%～4%)[4]，但重癥肺炎可導致治療中斷且可能是致死性的。因其臨床特征不同于腫瘤常規治療引起的肺損傷，需要給與足夠的重視。現就ICI引起的CIP的臨床特點及診治原則作一綜述，以期提高對疾病的認知和臨床用藥的安全性。

免疫相關性肺炎的危險因素

不同瘤種之間免疫相關性肺損傷的高危因素是否存在區別，未見相關研究。截至目前，尚未完全確定CIP的預測因子，但國內外對CIP的危險因素已作出相關報道。患有COPD、支氣管哮喘及肺纖維化等肺基礎疾病的病人，容易發生CIP，追溯其原因，該類患者長期暴露于吸煙環境并患有肺部基礎性疾病，降低了肺對外源性刺激和損傷的耐受性，容易出現藥物相關的肺部毒性反應[5-6]。此外，胸部放療史、免疫聯合靶向治療(如EGFR-TKI)、肺部原發腫瘤及腫瘤高負荷，也是CIP發生的危險因素。Nishino M.等薈萃分析指出：與接受單一治療的所有級別肺炎(OR 2.04)和3級及以上肺炎(OR 2.86)相比，接受聯合治療的患者發生肺炎的可能性明顯增大[7]。也有研究認為腸道菌群失調、抗生素的使用與irAEs有關[8]；ECOR評分0/1分及ICI持續使用時間是多系統irAEs發生的獨立危險因素[9]。

CIP的發病率

Shankar B.等[9]綜合分析了623名非小細胞肺癌患者，在接受抗PD-L1單一治療時，24%的患者發生單一器官的irAEs，9.3%的患者發生多臟器irAEs。早期的研究報道只有3%-7%的患者患有CIP[10]。在非小細胞肺癌ICI的I期試驗中，報告的肺炎發病率為7%～13%。最新研究發現，近20%的NSCLC患者在應用ICI治療時出現了CIP[11]。這可能與CIP在臨床上沒有得到充分的認識和報道有關，CIP真實的發病率可能更高[12]。薈萃分析顯示，相比于單純化療，PD-1/PD-L1抑制劑會顯著提高各級肺炎的風險：OR=5.49；pembrolizumab對比化療: OR=5.40；nivolumab聯合ipilimumab對比化療OR=7.51[13]。Check-mate017[14]和Check-mate057[15]研究提示在三期臨床試驗階段，nivolumab引起肺炎或間質性肺疾病發病率分別為4.6%和3.5%。在非小細胞肺癌患者中，PD-1抑制劑相關CIP發病率和嚴重程度高于接受PD-L1抑制劑治療的患者(分別為3.6%和1.3%)，而CTLA-4抑制劑相關的肺炎發生率較低[16]。

不同瘤種CIP發生率差異的具體機制尚不明確，可能的原因包括腫瘤微環境、免疫浸潤、適應性免疫反應和新抗原的形成等[17]。Nishino M.等[7]納入黑色素瘤、NSCLC及腎癌共4496名患者的薈萃分析顯示，接受PD-1抑制劑單藥治療期間，CIP的發病率為2.7%，3級或更高級別肺炎的總發生率為0.8%。與黑色素瘤相比，非小細胞肺癌中3級及以上級別肺炎的發病率更高(1.8%vs0.2%；P<0.001)。在所有級別的肺炎中，NSCLC和RCC之間沒有顯著性差異，腎細胞癌的發病率高于黑色素瘤(4.1%vs1.6%；P<0.001)，但在3級或更高級別的肺炎中，發病率沒有顯著性差異。nivolumab和pembrolizumab在所有級別的肺炎和3級及以上級別肺炎發病率沒有顯著差異。

聯合治療較單藥治療CIP發病率更高。一項關于黑色素瘤的對比研究中，PD-1抑制劑聯合治療組的所有級別(6.6%vs1.6%；P<0.001)和3級及以上級別肺炎(1.5%vs0.2%；P=0.001)的發病率明顯高于單藥組[7]。最新研究回顧了80名ICI兩藥聯合治療，過程中出現irAEs，隨后調整為ICI單藥治療，結果表明，CIP在ICI單藥治療過程中發病率仍然很高(33%)[18]，進一步說明接受ICI聯合治療比ICI單獨治療更容易并發CIP[19]。

CIP的發病時間

免疫相關性肺炎可以在任何時候發生，最常見的是在開始治療幾個月后出現且發病時間差異很大。據報道，ICI治療后9天至19個月以上均可發生CIP，平均發病時間為2.5個月[17]，Suresh K.等對其所在中心的CIP病例做回顧性分析發現，嚴重的CIP往往發生在開始治療的前100-200天內[20]。不同的瘤種，CIP出現的時間也有差異，與黑色素瘤患者相比，肺癌患者CIP發病時間更早(分別為2.1個月和5.2個月)[21]。Myriam Delaunay等在1826例患者中最終確診ICI-CIP 64例，CIP中位發病時間為2.3個月，大多數患者(42.2%)在接受免疫治療后2個月內發生，26.6%患者發生CIP的時間為2-4個月，17.2%患者發生CIP的時間為4-6個月，14.1%患者發生CIP的時間>6個月[21]。

CIP的臨床表現

CIP的癥狀是多樣的、非特異性的，醫護人員在平時診療活動中若不注意觀察很難發現。CIP最常見的癥狀是呼吸困難和咳嗽，低熱和胸痛較少見，甚至有部分患者(33%)在接受常規檢查時才發現肺部炎癥，因為日常生活中無相關臨床癥狀[19]。疑似肺炎的患者應進行初步臨床評估、體格檢查和脈搏血氧飽和度測定。肺炎癥狀根據美國癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)進行分級，根據病情的嚴重程度分5個等級。1級和2級肺炎的患者沒有癥狀或癥狀較輕，通常可以在門診進行治療。2級肺炎患者，可以通過鼻咽、痰、尿培養和藥敏試驗等方法進行診斷評估以排除感染[22]。而3級或更高級別的患者需要更密切的觀察及治療。如果其他臨床證據不能提示合并肺炎，特別是在級別較低的患者，可以不做侵入性的支氣管鏡檢查和活檢。若不確定性持續存在，可以進行組織取樣，將CIP與感染、腫瘤擴散區分開來。

CIP肺部影像學表現

影像學在肺炎診斷中起著至關重要的作用，一旦患者出現呼吸道癥狀，如新發咳嗽、呼吸急促或缺氧(脈搏血氧飽和度<90%)，就應進行影像學評估。胸部X線片可以作為一種初步的篩查工具，而胸部CT可以更好地描繪肺部的細微變化，有助于區分不同的炎癥表型。在CT征象上，CIP與非CIP的表現相似，但CIP患者炎癥累及范圍往往更廣。CT征象包括雙側實變影和磨玻璃樣陰影，主要分布在肺外周帶，伴有小葉間隔基底部和周圍增厚，類似于非特異性間質性肺炎的表現。CIP組織病理學表現包括細胞性間質性肺炎、機化性肺炎(OP)，以及較少見的彌漫性肺泡損傷等。相應的觀察到幾種不同的肺炎影像學表現[23]：機化性肺炎、非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎、急性間質性肺炎-急性呼吸窘迫綜合征、毛細支氣管炎等，不同的研究中其構成比不同[19, 21]，

OP型：OP型是CIP中最常見的類型，在ICI單藥及聯合治療中均常見，并且與中度的毒性作用相關[21]。OP表型最常見的影像學表現是雙肺斑片狀陰影，以周圍肺組織或支氣管血管周圍為主，中下肺最多見。其次，也可表現為結節樣高密度影，典型分布部位是支氣管血管周圍，以小結節多見(<10mm)，因此需與潛在的腫瘤進展相鑒別，同時需要進一步排除感染因素，如侵襲性曲霉病等。

非特異性間質性肺炎型(NSIP型)：NSIP型是CIP第二常見的炎癥表型，與較低的毒性級別相關[24]。NSIP表型最常見的表現為磨玻璃樣和網格狀影，下葉基底部及胸膜下多見，呈對稱性分布，實變性病變、肺容積減小和牽拉性支氣管擴張相對少見，可與OP型相鑒別。此外，NSIP型還應與非典型病原體感染相鑒別。

過敏性肺炎型：表現為彌漫性或上葉占優勢的小葉中央磨玻璃結節，可能伴有空氣潴留，但上葉纖維化、肺容積減小和牽拉性支氣管擴張相對少見。

急性間質性肺炎-急性呼吸窘迫綜合征(AIP-ARDS型)：臨床癥狀和肺部受累程度最嚴重，其特點是呈地圖形或彌漫性磨玻璃樣或實變陰影，累及大部分肺組織，甚至可累及整個肺，但也可以有正常肺組織局部殘留，常以下葉多見。鑒別診斷主要包括肺水腫、重癥感染等。

Terufumi Kato等納入的111名患者中，有8人(7.2%；2人患有鱗狀細胞癌，6人患有非鱗狀細胞癌)并發了ILD，其中7例ILD患者胸部CT表現為機化性肺炎或非特異性間質性肺炎，不伴有牽拉性支氣管擴張，1例死亡的患者并發了牽拉性支氣管擴張[25]。部分患者可表現為兩種或兩種以上的炎癥表型同時存在，同時也有36%的患者沒有特定的表型。

治 療

目前還沒有旨在評估CIP患者最佳治療策略的前瞻性臨床研究。已發表的指南概述了基于癥狀嚴重程度的CIP治療，治療通常是有效的，但有可能復發。據文獻[26]報道，超過85%的患者可以通過停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈，但也有一部分患者使用激素治療之后得不到緩解。一項meta分析[27]顯示，PD-1/PD-L1抑制劑致死的主要原因為CIP(35%)。對于輕、中度的患者，口服糖皮質激素治療可選擇每天1～2 mg/公斤體重的潑尼松或每天0.5～1 mg/公斤體重的甲基強的松龍。病情嚴重的患者應住院治療，包括大劑量糖皮質激素(甲基強的松龍2～4 mg/kg/d)或聯合免疫抑制劑，包括霉酚酸酯、環磷酰胺和英夫利昔單抗。在中重度患者中，在開始免疫抑制前，應進行支氣管鏡檢查以排除感染性病因。在中到重度病例治療病情穩定后，不應再使用免疫檢查點抑制藥物。

常規化療藥物相關的肺炎呈現劑量相關性，而ICI不同，CIP和劑量無關，病情越重，可能需要更高劑量的激素或更有效的免疫抑制劑治療。根據病情嚴重程度，治療可概括為：1級：暫停ICI，短期內可以通過動態CT檢查，評估肺部密度變化情況，或者復查肺功能及彌散功能，與基線水平相比較，評估肺通氣換氣能力變化情況，密切觀察病情變化，若病情緩解可繼續ICI治療。2級：可停用ICI并開始糖皮質激素沖擊治療，隨后的4～6周內逐漸減量。該階段可考慮支氣管鏡聯合肺泡灌洗檢查，可經驗性應用抗生素，但是需要每隔3天監測患者癥狀和動脈血氧飽和度。3級和4級肺炎患者需要永久停用ICI，并且需要正規的住院治療，甚至重癥監護。應在經驗性預防感染的同時，靜脈使用甲強龍進行治療。根據病情的嚴重程度和激素治療反應情況，加用其他藥物，如英夫利昔單抗、免疫球蛋白等。此外，若患者條件允許，除了支氣管鏡/肺泡灌洗檢查，還可以考慮支氣管鏡活檢。

糖皮質激素是CIP的主要治療方法，有效率達70～80%，但仍有14%的患者對激素沒有反應，此類患者常常對免疫抑制劑也無效，目前尚沒有臨床研究來指導激素難治性CIP的治療。選擇二線治療的困難在于缺乏對CIP的病理生理學的了解。如果在激素治療后48～72小時仍無改善，則考慮激素耐藥，更應密切觀察病情變化，通過影像學隨訪肺炎進展情況。對于激素耐藥的人群，可考慮二線免疫抑制劑治療，但療效各不相同，然而，目前還沒有明確的證據可以推薦一種藥物用于類固醇難治性CIP的搶救治療[18]。除了肺炎，還觀察到其他炎癥狀態的肺部表現，包括結節病，這些情況的評估和治療類似于肺炎。

預后及展望

CIP患者的預后各不相同，與其組織病理學類型相關。隨著ICI治療的終止和適當的糖皮質激素治療，CIP的療效已被認定是有效的。Naidoo J.等人[19]的研究結果顯示，所有(30名)1級和2級患者以及多數3級患者(64%)的肺炎在治療后均得到改善或緩解，但仍然有12%的3級肺炎患者出現了癥狀加重。在一項納入449 6例患者的Meta研究中結果顯示，PD-1聯合治療的黑色素瘤患者中有1例與肺炎相關的死亡，在單一治療組中，肺炎相關死亡更多(4例)且僅見于非小細胞肺癌患者[1]。

ICI雖然使腫瘤學發生了革命性的變化，但關于CIP的治療，仍然存在許多問題。首先，CIP與腫瘤患者預后之間的關系尚不清楚；其次，較低級別CIP在應用激素治療時，是否對腫瘤預后產生不良影響尚不可知；最后，在激素耐藥的CIP中應用免疫抑制劑的療效尚有待更多的研究來證實。