二甲雙胍在糖尿病合并肺癌中的研究進展

吳錦秀 苗健龍

二甲雙胍作為傳統降血糖藥物，是2型糖尿病的一線治療藥物。二甲雙胍通過不同作用機制可降低腫瘤發生風險。其機制主要包括激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信號通路、抑制胰島素樣生長因子(IGF-1)信號通路及抑制細胞外信號調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)信號通路等。研究資料顯示：二甲雙胍可延長糖尿病合并肺癌患者無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)，改善患者生存狀態，提高患者生存率。但目前研究結論不完全一致。二甲雙胍與化療藥物或酪氨酸激酶抑制劑(TKI)聯合治療肺癌，具有協同抗腫瘤作用，但具體作用機制及療效有待進一步臨床研究予以證實。為進一步明確二甲雙胍在糖尿病合并肺癌中的臨床應用價值，本文就近年來發表的相關文章進行綜述如下。

肺癌的發生率和死亡率均居所有惡性腫瘤的首位。非小細胞肺癌(NSCLC)患者約占所有肺癌患者的 80%，其中 60% 的患者常達到局部晚期[1]。糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其基本特點之一就是體內胰島素分泌不足或胰島素抵抗導致體內血糖水平緩慢升高。伴隨著全世界人口老齡化，肺癌合并糖尿病的患者數量在我國呈逐年迅速上漲趨勢。二甲雙胍已被公認是T2DM的一線治療藥物，用于治療非胰島素依賴型糖尿病，目前全球有超過1.2億人服用[2]。近年許多研究[3-6]表明，二甲雙胍對多種惡性腫瘤如胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌等具有預防作用外，對改善患者總體生存結果或降低死亡率方面具有有益作用。而二甲雙胍在肺癌合并糖尿病患者中的研究也引起了廣泛的關注。本綜述討論了近年來二甲雙胍與肺癌合并糖尿病患者的發病率及治療預后的關系，以及與其他療法的協同作用，以進一步明確二甲雙胍在糖尿病合并肺癌中的應用價值，指導治療。

二甲雙胍抗腫瘤的作用機制

一、激活AMPK信號通路

Wu等[7]的實驗表明二甲雙胍通過激活肺癌細胞中AMPK，激活JNK/p38 MAPK信號通路，增加JNK、p38的表達，使誘導生長停滯和DNA破壞基因GADD153基因表達增加，誘導肺癌細胞細胞周期停滯，發揮抗肺癌細胞增殖、促凋亡作用。

二、抑制胰島素樣生長因子( IGF-1) 信號通路

IGFs包括IGF-1、IGF-2、IGFs受體(IGFR)、IGFs結合蛋白(IGFBP)，共同構成IGFs軸。IGFs與腫瘤的癌變、生長、轉移有關。切斷IGFs配體與IGFR結合或切斷IGFs信號通路，可以抑制 IGFs 對腫瘤細胞的促增長作用。二甲雙胍在肺癌組織中減少IGF-l、胰島素受體和Akt活化，抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化，抑制蛋白質合成而達到抗腫瘤的作用[8]。

三、抑制ERK信號通路

曹妮妮[9]等的實驗發現，經二甲雙胍干預后，通過抑制ERK和MEK的磷酸化，可顯著抑制H1299細胞增殖和遷移，二甲雙胍還可以通過上調黏附蛋白(E-Cadherin)、下調遷移相關蛋白(FAK)、vimentin抑制H1299細胞遷移，從而抑制肺腺癌的生長。Do[10]等研究發現二甲雙胍通過顯著減弱Raf-ERK信號以抑制癌細胞中Nrf2的表達，從而抑制血紅素氧合酶1(HO-1)的表達，最終抑制癌細胞的生長，且該抑制作用往往呈現與藥物劑量相互依賴性。

二甲雙胍與糖尿病患者肺癌的發病率關系

Yao等[11]對13項研究(10項隊列研究和3項病例對照研究)進行Meta分析。結果顯示：使用二甲雙胍者較非二甲雙胍使用者患肺癌的風險降低了11%(RR=0.89；95%CI0.83～0.96；P=0.002)。Kang等[12]納入了在2002-2003年進行了韓國全國健康檢查的732 199名參與者，他們的研究發現，糖尿病患者使用二甲雙胍可以以劑量依賴的方式有效降低肺癌的發病率。這種效果在女性和非吸煙者中更為突出。他們還發現了阿司匹林、他汀類藥物和二甲雙胍聯合使用，可降低肺癌發病率(aHR=0.83，95%CI0.69～0.99)。

二甲雙胍對肺癌合并糖尿病患者的治療作用及預后

一、二甲雙胍對糖尿病合并肺癌患者預后影響

Cao等[13]對由4052名患者組成的10項研究進行Meta分析，其中1719名患者接受了二甲雙胍單獨治療或與另一種降糖方案聯合治療，其余2 333名接受了非二甲雙胍治療，結果發現與接受二甲雙胍治療的糖尿病肺癌患者相比，未接受二甲雙胍治療的糖尿病肺癌患者的總生存期和無進展生存期要更短。Xu等[14]對255例糖尿病非小細胞肺癌患者進行分析，研究表明，接受二甲雙胍治療可顯著抑制這些患者的腫瘤復發，并可顯著延長患者的總生存期和無病生存期。經過多變量模型分析，發現二甲雙胍是影響小細胞肺癌患者的獨立預后因素。Brancher等[15]將挪威2005-2014年診斷為肺癌的22324名患者納入研究，結果顯示二甲雙胍可以改善肺癌患者的生存期，尤其可以提高區域性鱗狀細胞癌患者的肺癌特異性生存率(LCSS)。但是Mazzone等[16]的研究得出了不同的結論，那些接受二甲雙胍治療的肺癌患者更容易出現轉移現象，生存時間更短。

二、二甲雙胍與化療藥物

Zhang等[17]對HCC827、A549和H1975肺腺癌細胞研究發現，二甲雙胍聯合培美曲塞組抗增殖能力、促凋亡率及抑制遷移能力明顯強于培美曲塞單藥組，發現在用二甲雙胍聯合培美曲塞或兩者單獨治療后，A549、HCC827和H1975細胞中抗凋亡因子Bcl- 2水平降低，促凋亡因子Bax水平升高，這一結果表明二甲雙胍聯合培美曲塞可以通過誘導細胞凋亡，具有協同作用。近來一項對3048例關于二甲雙胍聯合化療治療非小細胞肺癌合并糖尿病患者的Meta分析顯示，接受二甲雙胍治療組的患者與未接受二甲雙胍治療組的患者相比，總生存期、無進展生存期有著明顯改善，且差異有統計學意義[1]。Parikh等[2]進行了一項前瞻性2期臨床試驗，共14例ⅢB或Ⅳ期肺腺癌患者接受卡鉑加培美曲塞加二甲雙胍治療，得出結論為在晚期非小細胞肺癌化療中加入二甲雙胍是安全的，但與既往三期臨床試驗對照相比，并未顯著改善臨床療效。Wen-Xiu等[18]通過回顧性研究發現接受二甲雙胍治療對接受鉑類化療的非小細胞肺癌患者的總生存期沒有顯著影響。綜上，二甲雙胍聯合化療對肺癌合并糖尿病患者的影響尚無統一的結論，可能存在下列原因：大多數研究是回顧性研究，研究之間存在高度異質性，樣本量不足，患者特征和肺癌分期不同、缺乏關于二甲雙胍暴露時間和劑量的信息、對混雜因素的控制不足等，這些都可能導致不同研究結果的產生。

三、二甲雙胍與放療

Storozhuk等[19]研究了A549, H1299，SK-MES多種肺癌細胞，結果發現放療聯合二甲雙胍治療可以通過介導ATM-AMPK-p53/p21持續激活、抑制 Akt-mTOR-4EBP1 通路、抑制血管生成的表達和增強凋亡標記物的表達來起作用，展現了放療及二甲雙胍治療之間的協同作用。Wink等[20]回顧性分析了682名糖尿病合并Ⅱ～Ⅲ期晚期非小細胞肺癌并已接受了放化療的患者，結果發現使用二甲雙胍對局部無復發生存率(LRFS)及總生存期(OS)沒有顯著的影響，但能有效的提高無遠處轉移生存率(DMFS)及無進展生存期(PFS)。Ahmed等[21]對局部晚期非小細胞肺癌患者進行回顧性隊列研究，納入了166名接受放化療的患者，其中20名在治療過程中使用了二甲雙胍，在經過17個月的隨訪后，作者沒有觀察到二甲雙胍治療的糖尿病非小細胞肺癌患者與非糖尿病患者或使用其他抗糖尿病藥物的糖尿病患者在OS、PFS及LRFS方面的差異。綜上，二甲雙胍聯合放療或者放化療對肺癌糖尿病患者的影響存在爭議，考慮到患者數量少、隨訪時間短、糖尿病嚴重程度、二甲雙胍劑量和腫瘤遺傳學等都可能影響觀察的結果，所以需要前瞻性研究得出更有說服力的結果。

四、二甲雙胍與靶向治療

Li等[22]的臨床研究發現二甲雙胍在體內外試驗中通過抑制白介素-6信號(IL-6)及上皮細胞間充質轉化(EMT)可以有效地增加TKI耐藥肺癌細胞對厄洛替尼或吉非替尼的藥物敏感性，IL-6可以使TKI敏感細胞轉變為耐藥細胞，但這一作用可以被二甲雙胍逆轉。Hung等[23]進行的縱向隊列研究顯示：在EGFR-TKI治療的基礎上加用二甲雙胍可以降低2型糖尿病肺癌患者的死亡風險，延長中位無進展生存期和中位總生存期，這提示二甲雙胍有可能提高接受EGFR-TKI療法的2型糖尿病肺癌患者的治療效果并增加生存率。Chen等[24]也發現在EGFR突變的2型糖尿病非小細胞肺癌患者中聯合運用二甲雙胍和EGFR-TKI具有協同作用，使用二甲雙胍可以提高生存率，延緩EGFR-TKI獲得性耐藥。Morgillo等[25]也報道了在LKB1野生型非小細胞肺癌細胞中二甲雙胍和吉非替尼具有明顯協同作用。Della Corte等[26]對Calu-3、H1299、H358和H1975非小細胞肺癌細胞進行研究發現，二甲雙胍通過下調GLI1和降低NF-kB (p65)介導的基質金屬蛋白酶2(MMP-2)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的轉錄，可以增強人LKB1野生型非小細胞肺癌細胞系中MEK抑制劑的抗腫瘤活性，并與KRAS突變狀態無關。綜上，二甲雙胍有增強靶向治療療效的作用，并能延緩其耐藥。

總結及展望

近來多項研究顯示二甲雙胍可以有效降低糖尿病患者中肺癌的疾病發生率，提高療效及改善預后。但缺乏對非糖尿病的肺癌患者的研究，且大多數研究都屬于回顧性研究，急需更多前瞻性研究來進一步驗證。二甲雙胍聯合其他治療總體上呈現協同作用，但有部分研究得出相反結果，可能是由于各研究間存在高度異致性和混雜因素的干擾等，需要更為嚴謹的研究來證實。二甲雙胍抗肺癌的機制存在多樣性，還有待進一步的實驗研究。而且二甲雙胍的用量和治療時間仍需要進一步深入研究。