1990—2019年中國丙型病毒性肝炎疾病負擔評估

李生浩，張 黎，張瑞仙

(1. 昆明市第三人民醫院 云南省傳染性疾病臨床醫學中心肝病綜合科，云南 昆明 650041； 2. 云南省第一人民醫院 昆明理工大學附屬醫院肝膽胰外科，云南 昆明 650041；3. 云南省第一人民醫院 昆明理工大學附屬醫院疾病預防控制科，云南 昆明 650034)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是全球性公共衛生問題，據2019全球疾病負擔研究(Global Burden of Disease Study 2019, GBD 2019)在線分析，2019年全球已有約1.13億HCV感染者(包括急性丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎相關肝硬化或肝癌等慢性肝病)，年齡標準化患病率約1 426/10萬。HCV感染的顯著特點之一為其隱匿性強[1]，一般人群的感染風險也較高[2]，70%～80%的急性HCV感染者進展為慢性攜帶者，經20～30年，10%～20%的慢性HCV感染者會出現并發癥，如肝硬化、終末期肝病或肝細胞癌[3-4]。值得關注的是，直接抗病毒藥物(Direct Antiviral Agents，DAA)的問世與快速發展，使丙型病毒性肝炎治愈率從干擾素時代的不足50%提高到95%以上[5]，推動了世界衛生組織(WHO)提出的2030年消除丙型病毒性肝炎公共衛生威脅的倡議[6]，同時，我國政府積極響應，制定多項政策并付諸行動，推行“消除丙型病毒性肝炎公共衛生危害行動工作”，促進形成多部門聯合防治的綜合機制[7-10]。本文分析1990—2019年我國丙型病毒性肝炎的疾病負擔變化趨勢，以及不同特征人群的現狀，為助力消除丙型病毒性肝炎行動的實施提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究數據來源于美國健康指標與評估研究所(Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME)定期公布的全球健康交流數據(Global Health Data Exchange，GHDx)，其中，GBD 2019數據庫采用標準化分析方法，按年齡、性別對204個國家和地區1990—2019年的369種疾病和傷害、87種風險因子的全因和具體原因的發病、患病、死亡和傷殘情況進行全面評估，將健康損失進行量化，為決策者認識疾病的流行程度及其所造成的健康損害提供數據支持。該數據庫中的丙型病毒性肝炎相關數據來自于全國法定傳染病報告監測系統、科學文獻、衛生統計年鑒、官方調查報告等。

1.2 研究方法 本研究將丙型病毒性肝炎相關疾病分為急性丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎相關慢性肝病(即丙型病毒性肝炎相關肝硬化及其他慢性肝病)、丙型病毒性肝炎相關肝癌，丙型病毒性肝炎總負擔為三者合計的疾病負擔。GBD 2019對急性丙型病毒性肝炎的研究覆蓋全年齡段人群，丙型病毒性肝炎相關慢性肝病的研究為1歲及以上人群，丙型病毒性肝炎相關肝癌則為10歲及以上人群；文中“<1歲嬰兒”包括新生兒(即出生28 d以內者)。疾病負擔指標納入了發病數、患病數、傷殘調整生命年(disability-adjusted life year，DALY，單位：人年)、壽命損失年(years of life lost，YLL，單位：人年)，以及以上4個指標的率、年齡標準化率(簡稱標化率)。

1.3 數據分析 疾病負擔指標的估計使用貝葉斯Meta回歸模型(DisMod-MR 2.1)[11]。年齡標化率則以全球人口為基準進行標準化，根據我國當年人口數計算獲得。采用GraphPad Prism 8.0作圖。

2 結果

2.1 2019年中國丙型病毒性肝炎疾病負擔 2019年，我國全人群急性丙型病毒性肝炎發病人數478 123例，年齡標化發病率約47/10萬。慢性丙型病毒性肝炎發病人數113 123例，男性多于女性；而女性的患病例數(約997萬 VS 約906萬)和標化患病率(1 322/10萬 VS 1 175/10萬)則多于男性，超1 900萬人患有慢性丙型病毒性肝炎，DALY約132萬人年、其中YLL約129萬人年；男性的標化DALY率(106/10萬 VS 26/10萬)和標化YLL率(105/10萬 VS 25/10萬)遠高于女性。丙型病毒性肝炎相關肝癌發病人數約3萬，患病人數約4萬，而DALY則高達71.4萬人年，YLL達70.6萬人年。見表1。

2019年，我國因HCV引起的急性丙型病毒性肝炎、慢性肝病和肝癌的總發病例數為625 283例，患病例數超1 912萬，DALY超過203萬人年，其中YLL接近200萬人年。

2.2 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎疾病負擔 由表1可知，急性丙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎相關肝癌導致的DALY均以YLL為主，為更清晰地展示疾病負擔在不同年齡、性別組人群的分布特征及30年的變化趨勢，作圖時僅使用發病率、患病率、DALY率及相應的年齡標化率。1歲內嬰兒(尤其是新生兒)丙型病毒性肝炎相關疾病的發病率最高，>10歲發病率較低，再次波峰出現在40～44歲組和>80歲組；患病率則隨著年齡增長顯著升高；DALY率在20歲后明顯增高。見圖1。

表1 2019年中國丙型病毒性肝炎的疾病負擔狀況

圖1 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎疾病負擔

2.2.1 2019年不同年齡段急性丙型病毒性肝炎疾病負擔 2019年，我國急性丙型病毒性肝炎在新生兒中發病率最高，<1歲嬰兒次之，隨后快速下降至10～14歲組(32/10萬)，35～39歲組約11/10萬，之后隨著年齡增長再次升高。見圖2。

圖2 2019年不同年齡段急性丙型病毒性肝炎疾病負擔

2.2.2 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔 丙型病毒性肝炎相關慢性肝病的發病率在35～49歲出現高峰，尤其是40～44歲，約23/10萬。患病率隨著年齡的增加呈上升趨勢，尤其是1～14歲年齡段極速上升；>80歲組患病率約1 636/10萬；2019年全人群丙型病毒性肝炎相關慢性肝病患病率約1 338/10萬。DALY率自25～29歲后快速增加，50～54歲后達到平臺期，男性上升速度及其水平明顯高于女性，50～54歲組DALY率(276/10萬)約為女性(57/10萬)的5倍。見圖3。

圖3 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔

2.2.3 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔 我國丙型病毒性肝炎相關肝癌發病率、患病率、DALY率超過1/10萬的年齡組為：30～34歲組、40～44歲組、45～49歲組，且均隨著年齡增長而升高，見圖4。

圖4 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔

2.3 1990—2019年丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢 1990年以來，我國丙型病毒性肝炎相關疾病的標化發病率從88/10萬逐年下降至2015年的波谷(38/10萬)，其后4年連續上升，2019年約55/10萬；標化患病率變化趨勢與標化發病率類似，1990、2015、2019年分別為2 153/10萬、762/10萬、1 254/10萬，且女性均高于男性。標化DALY率從1990年的254/10萬逐年下降至2019年的101/10萬，男性均高于女性。見圖5。

圖5 1990—2019年中國丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢

2.3.1 1990—2019年急性丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢 1990年，我國急性丙型病毒性肝炎標化發病率約77/10萬，隨后逐年下降，2015年降至谷底(約31/10萬)，而后快速升高，2019年約47/10萬；標化患病率變化趨勢類似，1990、2015、2019年分別為9/10萬、4/10萬、5/10萬，女性高于男性；標化DALY率從1990年的5/10萬持續下降至2019年的0.2/10萬，男性均高于女性。見圖6。

圖6 1990—2019年中國急性丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢

2.3.2 1990—2019年丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔變化趨勢 丙型病毒性肝炎相關慢性肝病的標化發病率在30年間為(5～6)/10萬，標化患病率則波動較大，從1990年的2 139/10萬下降至2005年的759/10萬，之后進入10年波動不明顯的平臺期；隨后從2015年的753/10萬迅速升高至2019年的1 247/10萬，女性均高于男性；標化DALY率則呈總體下降趨勢，1990、2019年分別為143/10萬、65/10萬，男性均高于女性。見圖7。

圖7 1990—2019年中國丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔變化趨勢

2.3.3 1990—2019年丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔變化趨勢 丙型病毒性肝炎相關肝癌的標化發病率、標化患病率、標化DALY率在30年間的變化趨勢較為一致，1990—1995年均逐年上升，之后10年明顯下降，2005年后波動較為平緩，2019年，以上指標依次為1.8/10萬、2.1/10萬、35.1/10萬。見圖8。

圖8 1990—2019年中國丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔變化趨勢

3 討論

丙型病毒性肝炎主要通過血液和母嬰傳播。HCV感染后，多數人會處于一種長期、慢性感染狀態，一般無自覺癥狀，而當癥狀出現時，常是肝病晚期的征兆，故HCV被稱為“沉默殺手”[1, 4]；另外，HCV還可增加合并感染人類免疫缺陷病毒(HIV)[12]、促進多重感染者提早發生肝硬化、肝癌等的風險[13]，但目前仍無針對HCV的疫苗。所以，預防HCV感染的最佳方法就是避免可能傳播疾病的行為，同時治療丙型病毒性肝炎現患者。

本研究結果可見，2019年我國急性丙型病毒性肝炎發病率接近全球平均水平[14]，以新生兒為最高，據一項Meta分析顯示，HCV的母嬰傳播率約5.8%[15]；急性丙型病毒性肝炎如未及時治愈，則進展為慢性，故丙型病毒性肝炎相關慢性肝病患病率從<1歲組即開始上升，隨著年齡的增長快速升高，15～19歲后增速放緩；DALY則從25～29歲開始迅速升高，可能因DALY是源于早死和失能程度的綜合指標，而HCV感染的隱匿性使患者表現為無癥狀感染者，故并未對其生活與工作造成影響，失能權重系數為0；然而，HCV感染20～30年后，10%～20%患者進展為肝硬化，之后每年發生肝癌的風險為1%～5%、肝功能失代償的風險為3%～6%，失代償后，次年死亡風險則為15%～20%[4]，55～59歲后，丙型病毒性肝炎相關慢性肝病發病率保持較低水平，但其患病率和DALY率卻保持高位，這與慢性病的流行病學特征相一致。值得注意的是，女性慢性丙型病毒性肝炎患病率高于男性，與2010年美國調查[16]結論較為一致，而與丙型病毒性肝炎疾病自然史研究結果卻不同，后者認為，與女性相比，男性是HCV發展為肝硬化的風險因素[4]，可能與各研究資料來源不同有關，尚待更多證據支撐。

2019年，我國丙型病毒性肝炎相關肝癌的發病人數接近于患病人數，主要因肝癌患者生存期短。另外，我國學者曾對北方地區的肝癌研究表明，丙型病毒性肝炎相關肝癌占肝細胞癌比率不足10%[17]，而本研究顯示，其標化DALY率仍高達35/10萬，提示丙型病毒性肝炎相關肝癌的疾病負擔仍不容忽視。在丙型病毒性肝炎總負擔中，標化YLL率占總標化DALY率的99%，表明丙型病毒性肝炎相關肝病所引起的疾病負擔以縮短壽命為主。

從1990—2019年丙型病毒性肝炎相關肝病的總疾病負擔變化趨勢可知，標化發病率與標化患病率均在2015年達到波谷，之后4年連續升高，可能主要與DAA的推廣應用有關，尤其是蛋白酶抑制劑索磷布韋聯合NS5A抑制劑，改變了丙型病毒性肝炎患者的預后和治療耐受性，將治愈率提高至95%以上[18]，隨后2種或3種DAA聯合用藥，進一步將丙型病毒性肝炎治愈率提高至98%[5]，而且，不同靶點的抗病毒藥物聯合使用，將適應證從單基因型擴展至泛基因型[6, 19]。進而，因有效靶向藥物的問世，診療機構對HCV感染的篩查力度增加，發現更多“沉默”患者，相應地，患者接受治療的意愿提高，表現為標化發病率和標化患病率增加；另外，DAA可在8～12周內從病毒學上治愈大多數丙型病毒性肝炎患者[5]，所以同期DALY表現為持續降低。

為此，國家九部門聯合于2021年8月31日頒布了《消除丙型肝炎公共衛生危害行動工作方案(2021—2030年)》，明確了2030年丙型病毒性肝炎防治的工作要求和任務，與WHO目標一致[6]。本研究根據GHDx數據，評估了我國既往30年丙型病毒性肝炎的流行趨勢，對于目前正在實施的丙型病毒性肝炎綜合防控具有指導意義。我國學者制定了《中國丙型病毒性肝炎醫院感染防控指南(2021年版)》[20]；另外，筆者根據實踐觀察，認為還需要特別強調以下幾點：①加大丙型病毒性肝炎診療方案的宣傳力度，提高普通大眾、尤其是重點人群(如吸毒人群)的知曉率；②提高基層(尤其是縣、鄉鎮、村)衛生機構的藥物可及性；③進一步降低藥物費用，或開展專項項目，促進診療公平性。同時，筆者仍同意Stuart等[21]的觀點，盡管DAA可以有效治療多數丙型病毒性肝炎患者，但丙型病毒性肝炎作為傳染病，要在世界范圍內有效抑制其傳播，仍需研制能夠誘導對HCV感染產生保護性免疫的疫苗，尤其是對于接受DAA治療后仍有再次復發風險的患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。