中醫防治奧沙利鉑神經毒性的研究進展

方穎 張麗平

作者單位：730000 甘肅中醫藥大學護理學院(方穎)；730050甘肅省中醫院(張麗平)

近年來，隨著人口老齡化和生活方式的改變，全世界惡性腫瘤的發病率和死亡率逐年上升，嚴重影響著人們的健康，也成為了全球主要的公共衛生問題[1-2]。2020年，來自全世界的185個國家中約有19 300 000新發癌癥病例和約10 000 000例患者死于癌癥[3]，近10年，發病率每年增幅約3.9%，死亡率約2.5%[4]。奧沙利鉑作為目前臨床上廣泛用于結腸癌、直腸癌、胃癌等惡性消化腫瘤治療的藥物，療效突出，與其他鉑類藥物相比，奧沙利鉑具有抗癌活性高、胃腸道反應小、骨髓抑制輕等特點[5]，但隨著奧沙利鉑在臨床的應用日益廣泛，其不可避免的毒副作用也被發現，特別是神經毒性反應，據報道稱，使用奧沙利鉑化療6個周期以上神經毒性的發生率極高，達80%～95%[6]。奧沙利鉑神經毒性反應包括急性神經毒性反應與慢性神經毒性反應，急性神經毒性反應一般在用藥后24～48 h內出現，患者四肢末端感覺異?；蚋杏X障礙，冷刺激觸發或加重，對患者進行教育及保暖可以預防急性神經毒性的發生；而慢性神經毒性伴隨奧沙利鉑劑量的增加而加重，常表現為肢體麻木、感覺遲鈍、精細分辨率減退等，其特點為持續感覺異常，單用保暖效果不佳[7]。根據《指南》[8]指出，化療藥物的輸注需盡量避開外周留置針，但患者對于經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)及中心靜脈導管(CVC)的了解程度不夠，有的患者不選擇PICC或CVC輸注的原因是對其獲取信息與知識不足，加上其置管及維護費用高，患者在治療腫瘤基礎上已有大部分經濟支出，無能力或已不愿再支出輸液與化療工具[9]。這反而使得腫瘤患者輸注奧沙利鉑的神經毒性反應更甚。目前尚未發現治療奧沙利鉑神經毒性作用的特效藥[10]。但近年來有大量研究都證實，中醫防治奧沙利鉑神經毒性有一定效果[11]。中醫藥治療具有辨證論治、針對性高、不良反應小等優點，患者可普遍接受，對提高患者生活質量意義重大。

1 奧沙利鉑神經毒性病因與病機

奧沙利鉑化療所致周圍神經毒性在臨床表現為遠端肢體的感覺障礙、麻木，中醫將其歸屬于“血痹癥”“萎癥”“虛勞”“不仁”“麻木”等范 疇，其病機為正氣虧虛，邪入于陰，經脈受外邪侵襲，引起經脈血絡凝澀痹阻[12]。其中正氣虧虛是神經毒性的內因，外邪侵入是致痹的外因，當正氣虧虛時，外來風寒之邪乘虛侵襲肢體關節肌肉，使經脈閉阻不通，由于腫瘤患者病久體虛，又受奧沙利鉑的外邪毒性侵入，使得經脈氣血為邪氣所擾，運行不利，甚則閉阻不通引發血痹，臨床故見手足麻木疼痛[10]?！稄埵厢t通》中記載“蓋氣虛則麻、血虛則木”，《素問·痹論》記載：“其不通不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時蔬，故不通。”周圍神經損傷后的修復效果主要依賴受損神經周圍的血供，血供豐富，受損神經才能得到快速修復。因此，治療宜益氣活血、通陽溫經[13]。

2 中醫對奧沙利鉑的治療

中醫對奧沙利鉑神經毒性的治療本著“熱者寒之”“寒者熱之”治療原則，利用熱力可促進血流加快，行瘀通絡，且中醫治療針對性高，不良反應小等特點，在臨床中廣泛應用。

2.1 中醫內服法 奧沙利鉑化療在過程中損傷人體氣血陰陽，損傷陽氣，陽氣不能達于四肢末端；損傷陰血，陰血內虛不能充盈血脈；若遇外邪風寒侵襲易誘發或加重[14]。張仲景的《金匱要略》通過分析血痹的病因病機，創制了黃芪桂枝五物湯，此方中的黃芪具有補氣固表、利尿托毒的功效；桂枝具有發汗解肌、溫經通陽的功效；白芍具有養血柔肝、緩中止痛的功效；當歸具有活血行氣的功效，由其制成的黃芪桂枝五物湯具有益氣養血、活血止痛、通痹續筋的功效[12]。王泳等[15]研究顯示使用黃芪桂枝五物湯可有效減輕奧沙利鉑神經毒性的嚴重程度，改善了患者癥狀；王惠玲等[16]通過結合黃芪桂枝五物湯內服和藥浴二者優點，有效防治了奧沙利鉑的神經毒性；方錦舒等[17]研究發現益氣祛瘀通絡方口服組能有效改善奧沙利鉑化療所致外周神經毒性反應嚴重程度，較甲鈷胺對照組效果更好。

2.2 中藥熏洗法 中藥熏洗法又叫中藥霧化透皮療法、汽浴療法、蒸汽療法，以中醫理論為指導，以多樣藥物構成熏洗方劑，并進行煎湯、煮沸，利用此過程中產生的具有一定的熱度、同時含有藥物成分的氣體進行熏蒸，使用藥液淋洗或浸浴來治療疾病的一種外治療法，對痹癥的肢體麻木、關節腫脹疼痛及運動活動范圍減小有著良好的療效[18]。據臨床研究顯示，對周圍神經毒性的治療沒有形成統一的治療原則和具體的方劑組成。故中藥熏洗時應選用溫經散寒、活血化瘀、益氣活血、溫經通絡等藥物。覃雙來等[19]研究顯示中藥熏洗方對于奧沙利鉑周圍神經毒性具有明顯的減毒作用，且中藥熏洗方引起的皮膚不良反應較為少見，安全性高，便于患者接受；許麗妍[20]在對照組的基礎上采用中藥熏蒸聯合心理疏導，發現治療組周圍神經毒性嚴重程度及發生率顯著低于對照組，中藥熏蒸可有效緩解奧沙利鉑化療后引起的周圍神經毒性，保證化療順利進行。

2.3 針灸法 針灸是祖國醫學的重要組成部分，是灸法與針法的總稱。2007年美國胸科醫師協會推薦針灸作為一種補充替代療法用于控制癌性疼痛和周圍神經病變，因其有效性高且不良反應少，近年來在國內外被廣泛用于緩解腫瘤患者的各種癥狀[21]，并且越早治療效果越好。已有學者[22]研究表明，在還原型谷胱甘肽治療的基礎上給予溫針灸的治療組患者，其治療的有效率明顯高于單純使用還原型谷胱甘肽的對照組患者。據陳為斌[23]研究顯示，將奧沙利鉑神經毒性患者分為兩組，在對照組單純使用的基礎上采用針刺方法，發現針刺組治療的總有效率高于甲鈷胺肌注組(P＜0.05)。劉玲玲等[24]對奧沙利鉑使用患者艾灸雙側涌泉及雙側勞宮穴，發現艾灸組周圍神經毒性分級臨床療效優于甲鈷胺對照組，中醫癥候療效評價優于甲鈷胺對照組。

2.4 中藥熱奄包 中藥熱奄包為傳統中醫療法之一，又稱中藥熱敷法?！饵S帝內經》中所述“熨”法即指熱敷法，可分為干熱敷和濕熱敷；干熱敷是指通過炒或微波加熱中藥后進行熱敷，如熱鹽包；濕熱敷是指通過煮或蒸的方法加熱中藥包進行熱敷，如中藥塌漬等[25]。熱奄包可擴張血管、改善局部血液循環，具有溫經散寒，消腫止痛，活血祛瘀的作用。包晴霞等[26]在奧沙利鉑使用者的穿刺點上方采用熱敷的方式，發現其周圍神經毒性的發生率低于對照組，且周圍神經感覺神經傳導速度顯著高于對照組患者；周瓊等[27]在對照組采用基礎治療加常規護理的基礎上使用中藥熱奄包，發現其可緩解奧沙利鉑化療患者神經毒性反應，改善神經感覺障礙癥狀。

2.5 中藥沐足 奧沙利鉑周圍神經毒性的典型表現為肢體遠端肢體的感覺障礙、麻木，患者可因足底、手掌的不適而導致藥量下降甚至停藥，阻礙化療程序正常開展[28-29]。作為中醫傳統療法的中醫沐足，使藥物充分滲透肌表，通過穴位、經絡進入機體，以鼓舞氣血，調和陰陽，使血脈充盈、經絡通暢，使肢體末端得以充分濡養，改善四肢末梢循環，促進神經損傷的修復[30]。葉等[31]在使用奧沙利鉑藥物化療后使用藥液外洗、浸足部，發現中藥沐足組治療總有效率高于對照組，且對肢體麻木等癥狀改善情況優于對照組；顏葳[32]將符合納排標準的奧沙利鉑神經毒性患者分為治療組、對照組，治療組在對照組的基礎上聯合活血通絡止痛湯泡洗，可明顯改善患者的周圍神經病變癥狀,提升患者的生存質量，且中藥沐足方法操作簡單，患者也可以居家進行。

3 小結

綜上所述，奧沙利鉑因其抗癌活性小、胃腸道反應弱等優點在臨床抗腫瘤過程中應用增多，但其神經毒副作用影響了其化療進程，降低了患者的生活質量，因此防治奧沙利鉑神經毒性有重要意義。中醫藥在防治奧沙利鉑神經毒性方面有其獨特的優勢，包括內服、中藥熱奄、針灸等多種傳統方式，具有研究價值。故我們應發揮我國的中醫藥優勢對其深入探討，設計更多的大樣本量的、多中心的規范化研究，為臨床防治奧沙利鉑神經毒性提供最有效的方式，選擇患者易接受、易操作的方法，為中醫臨床防治奧沙利鉑神經毒性提供循證依據，為臨床推廣中醫護理措施提供理論支撐。