內鏡減重治療非酒精性脂肪性肝病的進展與挑戰

徐承富 沈淑霞

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指除外酒精等明確損肝因素，以肝細胞脂肪過度蓄積和脂肪變性為特征的臨床病理綜合征，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌[1-2]。NAFLD已成為臨床最常見的慢性肝病，我國成年人患病率超過25%[3]。肥胖是NAFLD最主要的危險因素，即便是在正常范圍內的體重增加也可顯著升高NAFLD患病風險[4]。因此減重是治療NAFLD最主要的方法，患者減重3%以上能有效減輕肝臟脂變，并且減重程度越大，NAFLD改善程度越大[1]。

以飲食控制和適度運動為主的生活方式干預是目前最常用的減重方法，但患者依從性較差[5]；藥物減重存在不少不良反應，而代謝外科手術雖然減重效果較好，但創傷較大、花費也較高。近年來有小樣本研究報道，內鏡下胃內球囊置入術（intragastric balloon）、內鏡下袖狀胃成形術（endoscopic sleeve gastroplasty，ESG）等內鏡減重治療對NAFLD有效[6-7]。本文就近年來內鏡減重治療NAFLD的進展作一述評。

1 內鏡下胃內球囊置入術

內鏡下胃內球囊置入術是指應用胃鏡將一特殊材料的球囊置入胃內，并在球囊內注入氣體或液體，使球囊占據一部分胃容積，從而延長胃內食物停留的時間，減緩胃排空速度，減少進食量并增加飽腹感[8]。目前美國FDA批準的胃內球囊產品有ReShape胃內水球（3個球囊組成，內部填充0.9%氯化鈉溶液和亞甲藍溶液）、Orbera胃內水球（由單個球囊組成，內部填充0.9%氯化鈉溶液）、Obalon胃內氣球（含3個球囊，內部充氣）[9]。

已有研究證實，內鏡下胃內球囊置入術可有效減輕體重并改善 NAFLD[6，10]。Courcoulas 等[11]將 255 例肥胖患者隨機分為胃內球囊治療組和生活方式干預組，結果發現胃內球囊治療組在6個月（結束治療時）及12個月時（取出球囊后6個月）的減重程度均顯著優于生活方式干預組。Nguyen等[12]對135例行內鏡下胃內球囊置入術治療的患者進行隨訪，發現其術后6個月的體重、BMI均顯著下降，肝功能指標、穩態模型評估-胰島素抵抗指數（HOMA-IR）也明顯改善，并且體重下降與肝功能改善程度呈正相關。Lee等[6]對18例NAFLD患者進行隨機對照試驗，其中8例行內鏡下胃內球囊置入術治療，10例行假手術治療，發現胃內球囊治療組患者的體重下降、脂肪肝活動度評分改善程度均明顯優于假手術組。一項包含10項研究的薈萃分析表明，內鏡下胃內球囊置入術可降低ALT、谷氨酰轉移酶（GGT）及脂肪肝活動度評分[10]。新近一項研究報道，21例NASH患者行內鏡下胃內球囊置入術6個月后，體重下降（11.7±7.7）%、腹圍下降（14.4±2.2）cm，90%患者脂肪肝活動度評分改善（平均下降3分），50%患者肝纖維化程度改善[13]。

目前認為內鏡下胃內球囊置入術是一種安全、有效的可減輕體重并改善NAFLD的方法，但是置入胃內球囊也存在一定的不良反應。Courcoulas等[11]的臨床試驗發現，置入胃內球囊后，86.9%患者出現惡心、75.6%患者出現嘔吐、57.5%患者出現腹痛、18.8%患者因嚴重不良反應而提前取出球囊。內鏡下胃內球囊置入術的長期減重與改善NAFLD效果仍有待更多研究。一項長達10年的隨訪研究報道，接受胃內球囊置入術的患者在2年內體重有明顯減輕，但10年后的體重減輕、代謝綜合征改善、新發糖尿病風險等與對照組比較差異均無統計學意義[14]。

2 ESG

ESG模擬外科袖狀胃切除術，在胃腔內以全層縫合的方式減少胃的長度和寬度從而縮減胃容量[15]。ESG可有效降低患者體重，且不良反應較小[15-16]。已有研究表明，ESG的減重效果略遜于腹腔鏡下袖狀胃切除術，但侵入性小且更安全，可作為腹腔鏡下袖狀胃切除術的替代治療方法[17-18]。Sharaiha等[19]對91例接受ESG治療的患者分析發現，其術后12個月的收縮壓、TG、糖化血紅蛋白、ALT水平均顯著降低，肝臟代謝功能和脂肪變性程度均有所改善，并且體重下降可維持至術后24個月。一項單中心研究結果顯示，26例患者經ESG后，其肝酶、肝臟脂肪變性指數、NAFLD纖維化評分、AST/PLT比值指數均顯著降低[20]。一項納入118例肥胖合并NAFLD患者的研究表明，ESG后患者體重、HOMA-IR、肝臟脂肪變性指數及NAFLD纖維化評分均有明顯改善，并且該效果可持續至術后2年[7]。

ESG的不良反應較外科手術少，一項包含8項研究的薈萃分析報道，ESG后嚴重不良事件的發生率為2.2%（95%CI：1.6%～3.1%），主要包括需要住院程度的疼痛或惡心（18例，1.08%）、上消化道出血（9例，0.56%）、胃周出血或積液（8例，0.48%）[15]。2016年，我國開展了首例ESG用于治療肥胖患者，結果顯示患者術后 1、3、6、8、12、14 個月體重減少百分比分別為9%、10%、11%、13%、15%、16%，FPG 也有所下降，但該研究未對NAFLD患者進行評估[21]。ESG在我國目前尚處于起步階段，主要困境在于缺乏相關內鏡器械，并且ESG操作技術要求相對較高，目前國內尚缺乏系統規范的操作培訓課程。

3 十二指腸空腸旁路套管術（endoscopic duodenaljejunal bypass）

十二指腸空腸旁路套管術是指通過固定十二指腸空腸旁路套管在十二指腸球部，覆蓋十二指腸黏膜表面直至近端空腸，從而隔絕營養物質接觸到起始部小腸黏膜，減少營養物質的吸收，而胰液和膽汁在套管和黏膜之間向下流動[8]。既往的小樣本臨床研究報道，十二指腸空腸旁路套管術可有效減輕肥胖患者體重[22]，并改善胰島素抵抗和2型糖尿病患者病情[23-24]。新近研究報道，十二指腸空腸旁路套管術可降低肥胖合并2型糖尿病患者的血清TC及LDL－C水平[25]。另一項隨機對照臨床試驗發現，十二指腸空腸旁路套管術后12個月，患者體重、血清TC、HDL－C及肝酶顯著改善，而在24個月后差異則無統計學意義[26]。也有研究報道，十二指腸空腸旁路套管術可有效降低NAFLD患者血清ALT、AST和GGT水平[27]。Gollisch等[28]的一項回顧性研究報道，十二指腸空腸旁路術后1年，肥胖伴2型糖尿病的NAFLD患者肝臟硬度降低、受控衰減參數降低、肝臟脂肪變性程度改善。但目前尚未見基于肝臟病理學評估十二指腸旁路套管術治療NAFLD的研究報道。

需要指出的是，十二指腸空腸旁路套管術有一定的不良反應風險，一項包含80例肥胖患者的研究分析報道，95%患者術后經歷了輕度不良反應，主要是腹痛；有55例患者發生嚴重不良事件，其中9例患者需要長期住院，3例患者需要進行大型手術；需要住院的不良事件包括肝膿腫（3例）、上消化道出血（4例）、膽管炎（1例）和急性胰腺炎（1例），并且大多數發生在隨訪12個月后[29]。因而，今后仍需要更大樣本量、更長隨訪時間的臨床研究，以評估十二指腸空腸旁路套管術治療NAFLD的安全性與有效性。

4 十二指腸黏膜重塑術（duodenal mucosal resurfacing,DMR）

DMR使用球囊導管對大約10 cm的十二指腸黏膜進行水熱消融[8]。研究證實DMR不僅可降低患者體重，還能有效改善胰島素抵抗、肝酶、心臟指標等，且患者耐受性較好，不良反應少[30]。最近一項研究報道，DMR治療后12、24周時2型糖尿病患者的體重、糖化血紅蛋白及肝臟脂變程度均明顯改善[31]。van Baar等[32]對67例行DMR的伴2型糖尿病的脂肪性肝病患者術后6個月進行分析，發現患者AST、ALT、FIB-4均明顯下降，且該療效可持續12個月[33]。而一項小樣本研究報道，DMR后NASH患者組織學評分并無明顯改善，代謝指標也無明顯改變[34]。未來仍需要更多的隨機對照試驗來證實DMR是否能改善NAFLD。

5 無切口磁吻合術（incisionlessmagneticanastomosis）

無切口磁吻合術通過放置自組裝磁鐵來實現側對側的壓迫吻合，從而達到空腸到回腸的部分分流。Machytka等[35]研究報道，10例肥胖伴糖尿病患者無切口磁吻合術后1年的體重、糖化血紅蛋白水平均顯著降低，同時可減少或取消使用糖尿病藥物治療，ALT水平也有所下降；在該研究中，雖然所有患者均出現腹瀉，但經飲食調整、藥物治療后均可恢復正常，沒有嚴重不良反應。至于無切口磁吻合術能否治療NAFLD，目前尚未見相關的研究報道。

6 小結和展望

內鏡減重效果可能優于生活方式改變或藥物治療，且與代謝手術相比，創傷更小、不良反應更少、費用效益比更高。對于生活方式改變和藥物治療效果欠佳，無法接受或不能耐受外科手術的肥胖型NAFLD患者，或許可考慮內鏡減重治療。然而各種減重方法的具體適應證仍需進一步研究明確。對于如何選擇術式，一項包括28項試驗的薈萃分析報道，ESG的減重效果比內鏡下胃內球囊置入術更好且更持久[36]。但各種內鏡減重方法的優劣仍有待于更多更大樣本的隨機對照臨床研究證實，內鏡減重治療NAFLD的長期療效也有待于進一步評估。