中藥防治急性心肌梗死的研究進展

秦明慧，錢海兵

急性心肌梗死是一種發病率高、死亡率高的疾病，在心血管疾病中較常見，多數是由于冠狀動脈損傷導致血小板聚集，從而引發冠狀動脈粥樣硬化[1]。冠狀動脈粥樣硬化斑塊因某些因素破裂，易阻塞管腔導致心肌供血不足，此時若側支循環尚未建立，可能導致心肌供血進一步減少甚至中斷[2]。病人發病特點為心前區持久的劇烈疼痛，伴有心悸、心慌、面色蒼白等癥狀，病情急且發展迅速，若不及時處理可危及生命。近年來，隨著人們的生活方式和飲食習慣的改善，近年來急性心肌梗死發病率增加，且呈年輕化趨勢[3]。隨著中醫的發展，傳統的中醫療法用于臨床，通過不斷的實踐與總結，大量研究證明傳統中醫療法治療心肌梗死具有良好的療效。目前，較常用的中醫方法主要包括中藥復方治療、中成藥治療、單味中藥提取物治療等。現基于相關文獻，綜述中藥防治急性心肌梗死的研究進展，以期為急性心肌梗死的深入研究提供新思路。

1 急性心肌梗死的中醫發病機制

中醫學并無急性心肌梗死這一病名，是現代醫學所用病名。根據該病典型癥狀，中醫學將其歸屬于“胸痹”“心痛”“真心痛” “厥心痛”等范疇。《金匱要略》中有胸痹心痛的記載，認為根本病機是“陽微陰弦”。中醫學認為胸痹的發病機制主要分為兩種：一是正虛，如正氣不足、氣血虛弱，其中以心腎兩臟氣虛為主；二是邪實，如氣滯血瘀、痰濁寒凝阻滯等，其中血瘀尤為明顯，基本病機為本虛標實。近代醫家對急性心肌梗死的發病機制有不同見解。國醫大師鄧鐵濤認為心氣不足是胸痹發生的起始因素，心氣不足推動無力，導致瘀血、痰濕等病理產物形成，進一步閉阻心脈[4]。郭文勤教授認為年老體衰、心腎陽微，脾胃運化失常，導致濕聚成痰，痰瘀交阻心脈而發為真心痛[5]。田颯等[6]認為真心痛的病因是由于外邪侵襲心脈，導致血液運行不暢，不通則痛，心失所養，進而導致真心痛發生。李金華[7]認為真心痛是由于年老體弱，陽氣不足，加之外邪侵襲，導致寒凝經脈，內生痰濁，從而致使心脈受阻，進而發為真心痛。吳以嶺研究團隊[8]提出絡脈閉阻學說，認為胸痹發病機制為絡氣虛滯，心絡瘀阻，病位在于心之脈絡。

2 急性心肌梗死的中醫治療

2.1 中藥復方治療急性心肌梗死 急性心肌梗死后血管內皮受損，細胞因子釋放，出現微循環障礙。鄭麗莉[9]研究表明，芎歸六君子湯可調節血管內皮活性物質釋放，減少血管痙攣和血栓過多，防止血栓形成并改善微血管穩定性，對急性心肌梗死具有積極的治療作用。心肌受損機體產生過多的氧自由基，導致乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)含量增加，從而消耗超氧化物歧化酶(SOD)[10]。SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)通過清除超氧陰離子，保護機體免受氧自由基的侵犯[11]。譚琦等[12]研究表明，加味丹參飲可增加SOD和GSH-Px活性，減少脂質過氧化作用，改善心肌細胞損傷，通過抑制Notch心肌細胞信號通路相關蛋白質表達，改善大鼠氧化應激，發揮保護心肌細胞的作用。血漿丙二醛(MDA)水平可反映心肌膜受損情況，心肌受損時CK和LDH進入血液循環，導致MDA含量增多[13]。曾振興等[14]研究顯示，四君子湯預處理可減少心肌梗死過程中心肌酶泄漏，并降低血漿MDA水平，防止缺血性心肌損害。一定水平的一氧化氮(NO)表達可抑制心肌細胞凋亡，誘導型一氧化氮合酶(iNOS)可產生高水平NO進而促進心肌凋亡，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)可產生基礎水平NO抑制心肌凋亡[15]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)可一定程度反映凋亡信號傳導路徑的激活程度[16]。錢海兵等[17]研究顯示，預處理過的四君子湯可增加心肌梗死過程中心肌組織NO和eNOS表達，并防止大量iNOS過表達，從而降低Caspase-3含量，發揮保護心肌的作用。TLR4與心血管炎癥反應密切，可活化核轉錄因子κB(NF-κB)，促使腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)等釋放，引起炎癥反應[18]。李鑫輝等[19]研究顯示，丹參通絡解毒湯可抑制下游TNF-α、IL-6、可溶性細胞間黏附分子1(sICAM-1)及MCP-1表達和釋放，減輕心肌梗死后炎癥反應，與調節TLR4/NF-κB信號轉導通路有關，對急性心肌梗死大鼠具有保護作用。NF-κB可調節IL-6、白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素-2受體(IL-2R)、TNF-α、MCP-1等表達。急性心肌梗死后被激活的TLR通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴性通路進行信號傳導，促進炎癥介質產生和釋放[20]。卜雕雕等[21]研究顯示，復方龍脈寧可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1和NO水平，增加抑制性卡巴蛋白(IκBα)水平。心臟組織IκB激酶β(IKKβ)、TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白水平降低，表明該方對急性心肌梗死具有良好的療效。心臟型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)具有心肌特異性，主要存在于心肌細胞中，心肌受損時H-FABP水平迅速升高[22]。柴胡疏肝散可有效降低H-FABP水平及副作用發生率，改善病人心臟功能，減輕炎癥反應，可有效治療急性心肌梗死，尤以氣滯心胸型為甚[23]。

2.2 中成藥治療急性心肌梗死 B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)/Bcl-2相關X蛋白(Bax)比值與細胞凋亡有關，前者可抑制細胞凋亡，后者可促進細胞凋亡[24]，死亡受體(Fas)和死亡受體配體(Fas-L)可激活Caspses-8、Caspase-3信號通路，引起細胞凋亡[25]。p53表達升高可介導細胞凋亡[26]。復方丹參滴丸可降低Fas、Fas-L和p53水平，升高Bcl-2/Bax比值，促進動脈功能改善并提高心肌細胞功能，增加血流量，心肌耗氧量減少，緩解局部缺血，減少心室重構，對抑制急性心肌梗死細胞凋亡具有重要的意義[27]。絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)參與細胞分化、增殖和凋亡，其在體內存在3種信號途徑，即應激活化蛋白激酶(JNK)、p38、細胞外調節蛋白激酶(ERK)與細胞凋亡有關。有研究顯示，心痛泰顆粒可下調p38和p-JNK蛋白表達，上調p-ERK蛋白表達，對心肌梗死大鼠缺血心肌具有保護作用[28]。同型半胱氨酸(Hcy)為蛋氨酸代謝物，Hcy水平升高可促進氧自由基生成，導致內皮損傷，斑塊形成[29]。超敏C反應蛋白(hs-CRP)炎癥初期增多，可作用于內皮細胞，反映炎癥程度，評估斑塊形成[30]。采用丹參注射液聯合蛭蛇通絡膠囊治療急性心肌梗死，結果顯示hs-CRP和Hcy水平下降，丹參注射液中的有效成分丹參酮和蛭蛇通絡膠囊均可改善血管內皮功能，抑制血栓形成，減輕心肌損傷，從而發揮良好的療效[31]。白細胞介素1β(IL-1β)可促進炎癥反應，加重病情[32]。TNF-α是炎癥反應中的關鍵，是重要的炎癥介質[33]。韓玉澤等[34]研究顯示，活血通脈顆粒可降低IL-1、IL-1β和腫瘤壞死因子1(TNF-1)含量，通過抑制炎癥小體 NLRP3/ASC/Caspase-1通路，預防并減輕心肌炎癥反應，保護急性心肌梗死小鼠心肌組織。心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是檢測心肌損傷的標志物，靈敏度高，具有特異性，心肌損傷時血漿cTnI水平升高[35]。有研究表明，大劑量紅景天注射液可降低急性心肌梗死大鼠cTnI水平，并降低血漿心肌酶CK和LDH活性，明顯降低血漿心肌肌鈣蛋白，減輕心肌梗死面積[36]。

2.3 單味中藥治療急性心肌梗死 IL-6參與應激反應和免疫調節，導致心功能障礙。白細胞介素10(IL-10)通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、白細胞介素8(IL-8)，減輕炎癥反應[37-38]。有研究顯示，山茱萸可抑制IL-6表達，促進IL-10表達；山茱萸多糖對IL-10的促進作用顯著，說明通過調節促炎因子和抗炎因子兩者之間的平衡，改善心功能，從而達到改善心功能的目的[39]。血栓素A2(TXA2)引起血管強烈收縮，促進血栓形成，前列環素(PGI2)可抑制血栓形成。血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)是其代謝產物且性質較穩定，若兩者關系失衡導致冠心病發生[40]。瓜蔞皮可能增加6-keto-PGF1α降解生成，抑制TXB2產生，降低血栓形成，增加穩定的血液供應并減少由心肌梗死引起的心肌損害[41]。

2.4 中藥提取物治療急性心肌梗死 心肌受損時，LDH及肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量增高。徐玉平等[42]研究顯示，益母草堿可降低受損心肌LDH、CK-MB和MDA水平，增強SOD活性，預防心肌缺血，發揮保護心肌的作用。磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路參與心肌細胞凋亡的調節，缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)是其下游分子。孫達等[43]研究顯示，川芎嗪可激活PI3K-Akt通路，同時增強HIF-1α表達，從而抑制心肌細胞凋亡，改善心功能。心肌缺血缺氧時，血液CK、LDH、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)含量增高，繼而加重心肌損傷。MDA可間接反映自由基攻擊嚴重程度；SOD可反映機體清除氧自由基的能力；GSH-Px可反映機體的抗氧化能力。梁啟明等[44]研究顯示，刺五加葉皂苷B可降低血清CK、LDH、AST活性及MDA水平，提高SOD、GSH-Px活性，其作用機制可能是通過抑制脂質過氧化，提高抗氧化酶的活力及減輕自由基對心肌的損傷。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平升高可側面反映心肌受損情況。葒草苷可降低大鼠血清LDH、ALT、AST、SOD及GSH-Px活性。NO及環磷鳥嘌呤核苷(cGMP)水平與心血管疾病關系密切。推測葒草苷通過NO-cGMP信號途徑減少因血液不足引起的心肌損傷[45]。王冰瑤等[46]研究顯示，丹參素可增加SOD、過氧化氫酶(CAT)等多種酶活性，增加Bcl-2和核因子E2相關因子2(Nrf2)蛋白表達水平，并通過PI3K/Akt、ERK1/2和Nrf2等途徑增強抗氧化作用，并通過調節Bax、Bcl-2和Caspase-3增強抗凋亡作用，減小經手術誘導的心肌梗死面積，從而對心肌梗死發揮保護作用。楚溪等[47]研究顯示，藏紅花醛可降低MDA水平，升高SOD活性，抑制氧化應激，從而發揮保護心肌的作用。NF-κB通路顯著激活，產生大量凋亡細胞。TNF-α、IL-1β或IL-6導致細胞凋亡和心肌肥大。劉方圓等[48]研究發現，木犀草素可下調TNF-α、白細胞介素113(IL-113)和IL-6表達，抑制NF-κB活性，木犀草素通過上調Bcl-2/Bax和Bcl-xl/Bax，減少缺血誘導的心肌細胞凋亡。Nrf2/人血紅素氧化酶1(HO-1)通路在缺血缺氧環境的心肌中發揮重要的調控作用[49-50]。Nrf2/HO-1活性增強，心肌細胞抗凋亡、抗炎、抗氧化能力相應增強。氧化槐定堿作用于急性心肌梗死可激活Nrf2/HO-1通路，減輕心肌細胞損傷和凋亡，推測激活Nrf2/HO-1通路是氧化槐定堿發揮心肌保護作用的分子機制[51]。HIF-1α是缺氧基因轉錄的上游啟動子，通過血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)調節缺氧誘導的血管生成，兩者均可增強血管新生[52]。胡紅耀等[53]研究顯示，藤黃酸可治療損傷的心肌，可能通過上調HIF-1α、血管內皮生長因子A(VEGF-A)及bFGF表達，誘導新生血管形成，從而起到改善心功能的作用。丹皮酚可調節轉化生長因子-β(TGF-β)/TGF-β信號途徑中的轉導蛋白(Smads)信號通路，降低NF-κB p65和IL-1 mRNA表達，防止腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度激活，防止心肌膠原蛋白的合成，并降低原發性心肌梗死程度，明顯降低心肌細胞凋亡，保護心肌細胞，抑制甚至逆轉心室重構[54]。Akt、c-Jun氨基末端激酶(JNK3)、Caspase-3是細胞凋亡通路中的關鍵蛋白，Akt/JNK3/Caspase-3是重要的線粒體凋亡途徑[55]。何忠開等[56]對白藜蘆醇進行研究，結果顯示白藜蘆醇可抑制急性心肌梗死大鼠氧化反應。炎癥損傷和細胞凋亡，并可能在急性心肌梗死大鼠心肌的保護中發揮作用，此作用可能是由Akt/JNK3/Caspase-3信號傳導途徑介導并抑制心肌細胞凋亡。有研究表明，模型組NO和eNOS mRNA表達較假手術組明顯降低；心肌黃芪總苷組NO和eNOS mRNA表達與模型組比較呈明顯上升趨勢；表明黃芪甲苷可能通過激活急性心肌梗死大鼠心臟eNOS發揮保護作用，從而增強其特性[57]。Caspase-3上調可顯著誘導細胞凋亡，Bcl-2可抑制細胞凋亡，抑制Caspase-3誘導的細胞凋亡。曾晨等[58]研究顯示，虎杖苷可顯著上調心肌細胞Caspase-3表達，并下調Bcl-2表達，抑制大量氧自由基生成，避免加重心肌損傷。推測虎杖苷的抗氧化和心肌保護作用部分依賴Nrf2/HO-1信號通路。

3 小 結

我國中草藥、民族藥資源豐富，臨床基礎較好，且中草藥及民族藥物具有多成分、多環節、多靶點的特點。由于中草藥成分復雜，作用廣泛，已成為治療急性心肌梗死藥物研發的重點、熱點之一。現代藥理學是推動中藥研究的必要手段，證實中藥的某些藥理作用可為臨床治療提供藥理學研究基礎。今后應進一步加強以中醫藥基本理論為指導的藥效研究，使中藥在急性心肌梗死的預防和治療中發揮重要作用。