局部進展期直腸癌新輔助化療的研究進展

吳遠濤 黎峰

1.蒼梧縣人民醫院 廣西 梧州 543000；2.梧州市紅十字會醫院胃腸外科 廣西 梧州 543000

直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤疾病，2015年我國結直腸癌發病率位于惡性腫瘤的第三位、惡性腫瘤死亡率第五位[1]。在疾病早期癥狀較為隱匿，確診時發展為進展期。因盆腔結構較為復雜、手術空間小，局部進展期直腸癌（LARC）手術切除難度加大，局部復發率低、并發癥發生率高等，對此，臨床研究人員認為以手術為主、輔助化療綜合方案治療[2]。當前，LARC主要標準治療模式是術前同步放化療（RT）或短程術前放療（SCRT），之后行全直腸系膜切除術（TME）聯合新輔助化療[3]。雖新輔助放化療提高了保肛率、局部控制率、腫瘤病理完全緩解率（ypCR）等，但遠處轉移率和與放射治療相關毒性未獲益[4]。因此，現針對LARC不同治療模式進行綜述。

1 新輔助放療

1.1 術前放療劑量分割

大量研究顯示，患者通過術前放療能提高ypCR率、TN將期率和保肛率等。術前放療通暢包含短程大分割放療（SCRT）和長程放療（LCRT），前者劑量在25Gy，放療結束后1周進行手術，后者為常規分割放療，劑量為45.0～50.4Gy，結束放療后6～8周進行手術。目前將LCRT和SCRT放療模式直接比較臨床研究較少。栗國[5]研究將短程放療組采用SCRT，長程放化療組以常規分割放療，結果顯示，術前短程放療和長程放化療對LARC患者長期生活質量的影響并無明顯差別。張中德[6]將直腸癌根治術患者隨機分短程組以大分割短程放療和長程組以常規分割長程放療，在4～6周后進行直腸癌根治術，結果顯示，兩組切口感染、出血、腹腔內感染、吻合口瘺、切口不愈合發生率及術后1年復發率和死亡率相近。

1.2 同期加量調強放療（SIB-IMRT）

目前LARC新輔助放化療一般使用三維適形方療技術，給予全盆腔45～50.4Gy/25～28次方案，化療以5-FU持續滴注與四氫葉酸鈣。多項研究表示[7]，在一定范圍內腫瘤受照劑量增加能提高保肛率、ypCR以及減少局部復發與遠處轉移等，同時能耐受不良反應。國外一項研究表示[8]，放療劑量達92Gy，半數患者能達到ypCR，并且ypCR在放療劑量達60ypCR后呈指數增長。荷蘭一項研究也得出此類結果[9]。多數學者表示，SIB-IMRT是較為理想的LARC術前放療技術。由丁叔波[10]研究結果可知，LARC患者行SIB-IMRT是可行方案，和三維適形放療對比能進一步提高病理將期。此外，楊詠強[11]研究報道，對13例Ⅱ～Ⅲ期可手術切除的直腸癌患者接受術前SIB-IMRT，給予腫瘤原發病灶及轉移淋巴結56.25 Gy/25次(2.25 Gy/次)，高危復發區域和區域淋巴引流區50 Gy/25次(2.0 Gy/次)，并口服卡培他濱同步化療（825mg/m2,2次/d），其認為是SIBIMRT并口服卡培他濱的術前同步放化療方案安全可行，且療效好和不良反應發生率低。

2 新輔助放化療中同期化療方案

2.1 聯合奧沙利鉑（OXP）

OXP的聯合使用獲取了理想的ypCR率，但能否提高生存獲益仍未有定論。Zheng[12]研究將5597例患者是否添加OXP分兩組，結果顯示，添加OXP患者ypCR率提高（RR=1.208,95%CI=1.070～1.364,P=0.002），并降低了局部發率，另外，使患者DFS提高，此外，保肛手術率、術后并發癥與OS以及RO切除率未有差異，但由另一學者表示[13]，添加OXP不可改善患者DFS。

2.2 聯合卡培他濱與替吉奧(S-1)

NCCN指南推薦靜脈輸注氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱口服能作為術前同步化療首選方式。相關研究表示，兩者具有相似的近、遠期療效，且在ypCR率、局部控制率和PS方面未有差異，同時不良反應能耐受。Jootun[14]針對542例接受新輔助放化療患者進行回顧性分析，盆腔放療和口服卡培他濱或輸注S-FU，其ypCR率分別是9.5%、20%。S-1是氟尿嘧啶衍生物，主要成分是吉美嘧啶、替加氟、奧替拉西鉀，替加氟能在活體內轉化成為5-FU，吉美嘧啶則能抑制S-FU分解代謝，進而長時間維持血藥濃度，其療效近似持續輸注5-FU， 其中奧替拉西鉀則能選擇性抑制5-FU代謝酶，使消化道中藥物濃度遠高于血清[15]。容謙[16]針對LARC患者給予對照組術前使用替吉奧化療，試驗組術前強調放療聯合同步替吉奧化療，結果顯示，試驗組的ORR和DCR均高于對照組，另外，CA242、CEA、CA199、VEGF-C水平試驗組低于對照組。另有研究表示[17]，S-1聯合新輔助放化療在直腸癌中不良反應溫和，療效和卡培他濱相似，并或較為理想的ypCR率。

3 延長放療至手術時間間隔期

研究表明，直腸癌解剖部位和特點決定了手術策略，局部進展期中地低位直腸癌標準術式為TME。有學者[18]表示，SCRT聯合TME能提高腫瘤局部控制率，但放療和手術時間間隔短，未能給予腫瘤足夠退縮和降解時間，為彌補此缺陷，故近些年多數臨床試驗在SCRT結束之后延長至6～8周展開手術。王太芳[19]研究結果顯示，LCRT組在R0切除率、T分期降期率和病理反應率方面均高于SCRT組，但也增加了早期不良反應發生率，而在局部復發率、保肛率、遠處轉移率、總生存率、無瘤生存率、晚期嚴重不良反應發生率、術后并發癥均相近（P＞0.05）。說明，LCRT推遲手術同樣能獲得較高將期率，還未增加手術難度和并發癥發生率。

4 小結

目前，以術前新輔助化療6～8周后聯合TME術是LARC患者標準治療方案，但其并不意味著適于所有患者，需針對患者腫瘤臨床分期、年齡、病理特征等因素，對新輔助治療模式行個體化優化，包含劑量改變、優化臨床方案、手術時間等，從而提高患者臨床療效和生活質量。