帕金森病輕度認知障礙的治療進展

鐘廷沖

靈山縣人民醫院 廣西 欽州 535400

【前言】

帕金森病最早由英國醫生Iames Parkinson于1817年首次提出，屬于臨床上較為常見的一種神經變性病，好發于中老年人群，臨床表現出肌強直、動作遲緩、震顫、睡眠行為異常、認知功能減退等癥狀[1]。截止目前為止，帕金森疾病全球范圍內影響人數已達數百萬人，患病率隨年齡增大而增加，肖娟等[2]學者調查統計，預計2030年全球帕金森患病人數可能翻一番。認知功能障礙作為帕金森病（PD）中典型的非運動癥狀之一，這種認知下降是完全不符合年齡階段，但并不影響患者的基本功能活動，臨床上依據患者認知障礙的嚴重程度將其分為帕金森病輕度認知障礙（PD-MCI）與帕金森病癡呆（PDD），在對PD患者進行隨訪期間，約16-62%的PD-MCI患者逐漸發展為PDD，5年隨訪中PD-MCI發展為PDD的幾率約39%-50%，故可將PD-MCI作為誘發PDD的獨立危險因素，一旦PD患者認知功能障礙發展至PDD時，已對患者社會功能及生活質量造成嚴重影響，因此，盡早診斷PD－MCI并采取有效干預十分必要，有助于發現認知受損進展的潛在機制，幫助醫護人員識別新的治療靶點，延緩甚至阻止PDD發生發展，對于提高PD患者預后也具有至關重要的臨床意義[3]。

1、PD－MCI概念

當PD由正常認知向PDD過渡時，即為PD-MCI，該種患者隨時間進展可向PD無認知障礙或PDD轉化，被認為是PD認知障礙的臨床前期階段，可由PD患者主觀感覺到認知功能降低或陪護者報告或臨床醫師觀察發現，并經神經心理測試證實存在。但PD-MCI嚴重程度尚未達到PDD標準，不會對患者獨立日常生活能力造成嚴重影響。

2、PD-MCI病理特征及發病機制

目前，醫學界尚未完全明確PD-MCI發病機制，越來越多的學者經研究指出不同神經遞質改變可能是導致PD患者認知功能障礙的主要機制。據尸檢病理研究提示，PD認知障礙者皮層同時多種復合型病理改變，例如存在α-突觸核蛋白廣泛沉積、阿爾茨海默病樣、皮層下微血管病變等，其阿爾茨海默病理特征為β-淀粉樣蛋白沉積與神經纖維纏結。程家琴等[4]人研究指出，＞1/3的PD患者皮質上沉積β淀粉樣蛋白，但其可能只是一個中間過程或結局，還需開展更多的分子研究。劉征等[5]學者調查顯示，約60%的PDD患者存在路易小體與β淀粉樣蛋白斑塊，其認知功能惡化更快，生存期更短，僅有3%的患者同時存在三種病理改變。神經遞質傳遞障礙、腦白質損害在PD-MCI發病機制中也具有重要作用。其中后部皮層相關認知障礙可能與皮層、基底核乙酰膽堿能受損相關，例如視空間功能障礙、言語流暢性等；中腦-皮層通路多巴胺受損可能與執行功能障礙相關；警覺性、認知靈活性下降可能與藍斑去甲腎上腺素受損。彭芹等[6]學者研究中指出，當機體處于紋狀體多巴胺去神經支配及島葉D2受體缺失情況下，誘發PD-MCI可能性較大。另一研究文獻中指出，早期PD患者黑質紋狀體多巴胺能不足主要與執行功能受損相關，而不受記憶力或視空間能力影響。PD患者視空間能力損傷多是由于空間轉換程序異常所致，而上述程序則由輔助運動區、頂葉皮質多巴胺通路、聯系基底節等所介導。

3、臨床表現

3.1 PD-MCI亞型

PD-MCI臨床表現復雜多樣，涉及多項認知域損害，按照受損認知領域不同將PD-MCI劃分為2種亞型：（1）單域PD-MCI，是指單一認知域兩項測驗異常，其他正常；（2）多域PD-MCI，≥2個受損認知領域中至少有一項測驗異常。PD-MCI存在異質性，主要為額葉皮質下注意力-執行區域受損，也可能存在視空間能力及記憶力受損。總體來說，PD-MCI患者中最為普遍的亞型為非遺忘性單域受損。

3.2 PD-MCI運動癥狀特點

PD患者中最為重要且典型的癥狀即運動癥狀，明確PD-MCI運動癥狀有助于早期識別及檢測PD-MCI病情發展。但當前國內外與PD-MCI、PD-MCI與PD運動癥狀相關性的研究內容較為匱乏，醫學界也尚未形成統一意見。國外有學者研究指出，帕金森病首發運動癥狀與其認知功能之間具有一定相關性，首發癥狀為姿勢步態異常者的認知功能評分顯著低于首發癥狀為震顫者，但也有研究指出[7]，PD-MCI患者姿勢穩定性評分均高于PD正常認知功能者（P＜0.05）。故可認為主要癥狀為姿勢穩定性的可能與PD認知功能異常發生具有一定關系。

4、治療進展

4.1 藥理學治療

目前，臨床上尚未研制出徹底根治PD-MCI的特效藥物，膽堿酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑是臨床上常用的藥物，膽堿能的退化可導致患者步態、認知或精神異常。多奈哌齊作為膽堿酶抑制劑的代表藥物，可顯著改善患者認知障礙，減輕精神癥狀，且藥物耐受性良好。顧超等[8]學者給予83例PD-MCI患者多奈哌齊藥物治療，口服，每天1次，每次5mg，結果顯示，患者治療有效率高達93.98%（78/83）。李瑞琳等[9]學者研究中也主張治療PD-MCI時應盡早給予抗膽堿酷酶抑制劑，例如多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀等藥物，減少或者直接停用抗膽堿能藥物。美金剛作為一種興奮性氨基酸受體拮抗劑，在改善PD患者認知障礙及神經精神癥狀、運動功能方面也發揮了不小的作用。據韋君麗等人研究表明[10]，司來吉蘭作為一種典型的B型單胺氧化酶抑制劑，能夠有效改善PD-MCI患者執行力，幫助其集中注意力，提高了患者對于自我精神與認知的管理能力。此外，利凡斯的明可能在治療PD患者認知功能異常方面發揮特別作用。在新型藥物試驗測試中，尼洛替尼雖取得了成功，但仍處第一動物模型階段。普拉西單抗正在被用于第一臨床試驗中[11]。通過薈萃分析發現，膽堿酯酶抑制劑或美金剛胺能夠改善PD-MCI患者認知與運動功能。此外，腸道微生物菌群作為PD患者一項重要的致病因素，也可能為PD-MCI藥物治療提供一個新的研究思路與方向。

4.2 非藥理學治療

（1）運動干預

越來越多的實踐研究證明，加強體育鍛煉對于PD-MCI患者具有積極意義，其作為一種經濟有效、風險低、安全性高的干預方案，患者及其家屬均易于接受。朱斌等[12]文獻中指出，人一生中患有PD-MCI的風險與其所開展的體育活動之間成負相關。根據徐劍霞等人[13]研究，在醫師指導下，選擇適宜、科學的體育鍛煉有利于調節患者神經生理學過程，減緩PD-MCI癥狀，特別是中度認知障礙與軀體障礙患者。體育鍛煉也可減輕多巴胺能神經元損傷，緩解細胞炎癥，降低氧化應激程度，在非藥物干預中占據重要地位。即使機體處于病理條件下，規律性運動也可通過降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）積極地誘導炎癥變化，發揮緩和炎癥反應、減輕機體損傷的作用。對體育鍛煉的適應干預過程進行分析：增加胰島素/胰島素樣生長因子敏感性，提高酮利用率；隨生物能學不斷改善，成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、腦源性神經營養因子的表達水平不斷增加；神經可塑性持續性增強。董珍等[14]人選取了75例PD-MCI患者作為研究對象，指導其開展有氧運動、伸展訓練與平衡訓練，結果顯示，與干預前相比，患者運動功能明顯增強（P＜0.05），此外，其學習精神運動的能力也不斷改善。據帕金森標記物研究顯示，在美國心臟協會建議指導下，383例PD-MCI患者每周進行中等強度（150分鐘）或劇烈運動（75分鐘），可有效改善其整體認知功能，提高其持續注意力以及精神靈活性[15]。

（2）認知訓練和經顱電刺激

經過諸位學者研究發現，認知訓練以及經顱直流電刺激在PD-MCI補充治療策略中發揮了潛在作用[16]。陳宇昆等[17]學者對PD-MCI患者開展了重復陽極經顱直流電刺激，發現患者抑郁、焦慮情緒評分明顯降低（P＜0.05），運動能力與認知功能明顯提高（P＜0.05），特別是整體認知以及語言流利性方面獲得了極大幅度地提升，在持續隨訪3個月后發現患者康復效果穩定。此外，在對患者前額葉內側皮層開展經顱直流電刺激干預時，患者心理認知能力增強，也代表了該種刺激技術能夠提升PD-MCI患者社會認知能力。韓小改文獻[18]中指導64例PD-MCI患者使用計算機開展認知訓練，每周4天，每天持續30分鐘，共4周，結果發現患者認知障礙獲得明顯改善。

5、小結

PD-MCI在發病早期或開始多巴胺治療前就可出現，患者認知傷害涉及領域或是認知功能下降程度均存在異質性，不會對患者正常生活功能造成嚴重負面影響，但患者工具應用能力有所降低，且PD-MCI病情增加進展為PDD的概率較高，嚴重影響預后及生活質量，但患者恢復為正常認知水平的概率仍然存在。因此，早期發現、診斷并積極地治療干預PDMCI、延緩病情轉化對于減輕疾病損傷、改善患者預后尤為重要[19]。但截止目前為止，臨床上關于PD-MCI的治療仍無統一指南，當前研究存在一定局限性，真正可減緩或終止PD患者認知功能減退的治療方法較為少，為此，后期需研究人員大量開展實驗研究，進行更加深入的研究和探討，進一步探索研究阻止或延緩PD-MCI轉化為癡呆的藥物，以期獲得改善PD-MCI患者認知功能的有效途徑。