哌拉西林他唑巴坦導致白細胞減少1 例并文獻研究

廖艷彪，陳西，張飛翔，周仁輝

（1. 湖南省岳陽市人民醫院神經外科，湖南 岳陽 414000；2. 湖南省岳陽市人民醫院骨科，湖南 岳陽 414000）

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是一種復方廣譜抗生素，目前廣泛應用于臨床，主要不良反應為皮膚、胃腸道、神經系統損害等方面，而引起白細胞減少的不良反應報道少見。本研究對一例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致白細胞減少的病例進行分析，結合目前文獻報道予以總結，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

1.1 臨床資料

患者，男性，60 歲，因“多發傷治療6 天”于2020 年8 月20 日入院。患者6 天前因車禍致頭、胸部受傷，當即出現昏迷，呼之不應，無發熱，無嘔吐，無抽搐。在當地醫院完善檢查并住院治療，因為病情危重轉入我院繼續治療。

1.2 檢查及診斷

入院體查：T 36.8℃，P 62 次/min，R 18 次/min，BP 150/87 mmHg，SPO298%， 神 志 淺 昏迷，GCS 評分：E1+V1+M5=7 分，左眼瞳孔直徑2 mm，對光反射遲鈍，右眼缺如。保留經鼻氣管插管，管道固定通暢。頸亢（-），保留右側胸腔閉式引流管。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音，心律齊，未聞及明顯雜音。腹部平坦，腸鳴音存在。四肢肌力無法查，肌張力不高，雙側巴氏征（-）。

輔助檢查：（2020.8.20）頭、胸、腹部CT 提示：1.右側額葉、顳葉腦挫裂傷；蛛網膜下腔出血；右側額、顳、頂區硬膜下血腫。2.雙肺挫傷；右側胸腔及縱隔氣腫。右側胸壁皮下積氣。3.腹部未見明顯外傷性改變。

診斷考慮：1.重型閉合性顱腦損傷：（1）腦疝形成；（2）右側顳枕部硬膜下血腫；（3）右側額顳葉及基底節區腦挫傷；（4）創傷性蛛網膜下腔出血。2.胸外傷：（1）雙肺挫傷；（2）右側氣胸；（3）雙側胸腔積液；（4）右側胸腔閉式引流術后；3.右側胸部皮下氣腫；4.右肩胛骨骨折。

1.3 治療過程

患者入院后CT 顯示硬膜下出量大，中線偏移，腦疝形成有開顱手術指征。入院當天急診在全麻下行“開顱硬膜下、腦內血腫清除術+去骨瓣減壓術”, 術后給予護腦、神經營養、抗感染等對癥治療。因為患者持續昏迷，排痰困難行“氣管切開術”。術后反復發熱，氣管痰液明顯增多行痰液細菌培養提示鮑曼不動桿菌為多重耐藥細菌感染。9 月8 日患者肺部感染結合藥敏試驗結果無敏感抗生素，請呼吸內科會診后考建議經驗用藥，采用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉2.25 g 靜脈輸液q8h 聯合阿米卡星0.4 g 靜脈輸液qd 治療肺部感染。調整抗生素后，患者無發熱，氣管痰液明顯減少，行肺部CT 檢查后肺部感染顯示好轉，抗感染治療效果滿意。9 月15 日，血常規檢測提示白細胞計數7.30×109/L。9 月21 日常規監測血常規，突然收到檢驗科危急值報告，白細胞計數1.35×109/L，患者抗感染治療效果滿意且患者無特殊癥狀當時考慮實驗室誤差，立即再次復查血常規提示白細胞0.60×109/L（紅細胞、血小板無明顯變化）。因為不能排除血液疾患，請血液內科會診后轉入血液內科層流病房?？浦委煛Ｓ枰陨准毎麑ΠY治療，完善骨髓穿刺及骨髓活檢檢查提示：骨髓流式細胞學檢查未檢測到明顯的急性白血病、NHL和高危MDS 相關免疫表型異常證據，骨髓穿刺檢查：骨髓增生活躍，細胞形態未見明顯異常?；颊吖撬柙錾闆r可，未見白血病細胞。調整抗生素予以美羅培蘭+替考拉寧+米卡芬凈+阿米卡星抗感染治療，患者白細胞恢復正常，連續監測白細胞未見異常，患者病情穩定后出院。

1.4 治療結果與回訪

6 個月后患者來我科行“顱骨修補術”。2021年1 月5 日，術前血常規檢查，白細胞5.62×109/L；2021 年1 月24 日，術后血常規檢查，白細胞7.90×109/L。兩次血常規未見異常?；颊呱钅軌蜃岳?，恢復良好，康復出院。

2 討論

2.1 病例特點

回顧本病例患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療時檢測血常規時提示白細胞減少，后完善骨髓穿刺術未檢測到骨髓抑制情況并排除了血液系統疾患。治療期間痰液減少，發熱癥狀明顯好轉，臨床癥狀與肺部CT 提示肺部感染改善，重癥感染導致白細胞減少可能性不大。綜合分析與哌拉西林鈉他唑巴坦導致白細胞減少相關。

該病例中使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療肺部感染時臨床效果滿意，無紅細胞、血小板、凝血功能異常，無特異臨床表現不易察覺白細胞異常。特別是患者無發熱、肺部情況好轉時，生化檢查間隔時間會相對延長。當定期復測血常規時才發現白細胞已經急劇下降，這種不良反應具有隱匿性。另外，該病例白細胞最低值為0.60×109/L，遠低于目前文獻報道值，實屬罕見。但該患者在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉同時給予升白細胞對癥治療后，患者白血胞恢復正常，沒有造成不良后果。

2.2 發生機制分析

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為復方廣譜抗生素，其藥物按照4∶1 組成的復方藥物制劑，臨床廣泛用于對哌拉西林耐藥的產β-內酰胺酶致病菌引起的呼吸系統感染、泌尿系統感染治療。由于藥物是半合成青霉素，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉具有低毒特性，臨床報道的不良反應主要為皮膚、胃腸道、神經系統損害等方面，但對于血液系統的不良報告非常少。近年來，國內外有少量文獻報道，現概述如下。

2014 年，楊媛等人在哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致白細胞減少的臨床特征分析研究中，較早地指出該藥物可能導致白細胞減少并指出了用藥注意事項，在對21 病例進行了分析統計后提出在應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療時，應仔細詢問患者病史，需定期監測血常規，特別是用藥當療程大于10 天、累計劑量大于150 g，應該密切監測血常規提早發現血液系統不良反應，一旦發現不良反應及時停藥，確保用藥安全[1]。冶洪等人文獻回顧了5 例相關病例，同樣提出使用時需要密切注意血常規變化發現如血常規異常及時停藥，這與楊媛觀點基本一致，文章并對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致白細胞減少機制進行了文獻回顧探討，其原因可能與青霉素相關IgG 抗體有關[2]。王娜等人報告了1 例導致白細胞減少病例，分析原因與探討，認為當藥物累計到一定劑量可能導致骨髓抑制造成白細胞減少，另外藥物作為半抗原進入敏感患者機體，與白細胞蛋白結合成為全抗原而具有抗原活性，在體內產生抗體引起白細胞破壞而出現白細胞減少[3]。趙天等人在哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致白細胞減少癥的調查分析研究中，對36 例病人分析發現白細胞下降程度與藥物使用時間、劑量呈正相關，而且特別指出兒童可能更容易出現白細胞減少，但是大多數病例在停藥后給予對癥治療后均能夠恢復正常[4]。師艷芳和劉彥儒各報道一例哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起發熱和白細胞減少病例，停藥后患者發熱癥狀好轉，停藥后給予升白細胞治療后患者白細胞均恢復正常，發熱與藥物具有相關性，并討論其原因與骨髓移植、抗體有關[5,6]。中國臺北市醫院在報告一例71 歲糖尿病病足截肢患者中，使用14 天，累計126 g，同樣出現了白細胞與血小板減少[7]。國外文獻同樣也有相關病例報道[8]。

目前對于哌拉西林他唑巴坦鈉導致白細胞減少原因并不十分明確。結合文獻回顧導致白血胞減少可能原因分析主要有兩種：一是可能與青霉素相關 IgG 抗體有關。在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后發生白細胞減少的患者體內發現了青霉素相關 IgG 抗體，這種相關抗體通過免疫導可以直接損傷細胞。特別是對于白細胞計數在短時間內急劇下降的現象，劑量蓄積引起的骨髓抑制只能解釋其中一部分原因，免疫介導的抗體損傷可能是導致白細胞下降原因之一[9]。二是骨髓抑制造成白細胞減少。其中報道主要是對骨髓細胞前體產生直接毒性，是通過抑制其細胞增殖引起，引發這種毒性一般需要累積較大的劑量累計?；颊哂盟幆煶涕L，累計劑量高，發生概率大。如存在血液疾患，骨髓抑制的患者，發生概率更大。由于這種抑制是可逆的，因此停藥后多數患者癥狀是可以緩解的[10]。β-內酰胺類抗生素本身對骨髓影響較小，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉說明書同樣標注提示白細胞減少的不良反應發生頻率非常低，因此，臨床對此重視不夠但是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的白細胞減少病例不間斷有少量病例報道。

3 小結

目前報道的哌拉西林他唑巴坦導致白細胞減少病例中，一旦發現后及時停藥，給予升白細胞對癥處理后白細胞均能恢復正常，尚無死亡病例報道。哌拉西林他唑巴坦導致白細胞減少的機制可能與青霉素相關IgG 抗體和骨髓抑制有關。目前哌拉西林巴唑巴坦廣泛應用于臨床，雖然對于引起白血胞減少的病例不多，但仍有報道。結合文獻報道臨床在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，應該警惕，對于使用時間長、用藥量大(時間大于10 天、累計劑量大于150 g)，應該密切監測血常規變化，注意用藥安全。