經鼻右美托咪定對術前中重度焦慮老年結直腸癌患者術后疼痛及認知功能的影響

滕 倩 熊 暢 彭文勇 趙 棟 許多嘉 藍志堅

浙江大學醫學院附屬金華醫院（金華市中心醫院）麻醉科，浙江金華 321000

術前焦慮是一種強烈的心理應激反應，對于患者圍手術期心理及生理有著諸多不利影響。最近的一項多中心研究表明術前焦慮的發生率為11%～80%，而術前重度焦慮患者則高達25.9%[1]。術前焦慮不僅增加患者術后疼痛評分及術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發生，而且與術后恢復質量及睡眠質量的下降密切相關[2,3]。由于結直腸癌手術創傷大以及必要的術前腸道準備工作，使得患者術前往往處于高度焦慮狀態。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性α2受體激動劑，具有鎮靜、抗焦慮以及抗炎等作用，并且其誘導的睡眠模式與生理性睡眠接近，在整個圍手術期得到廣泛應用[4]。目前DEX通常為靜脈給藥，但考慮到術前病房用藥的便捷性以及循環穩定性，多項研究肯定了DEX經鼻腔噴霧給藥效果且易于實施[5-7]。本研究旨在探索術前DEX經鼻噴霧給藥對中重度焦慮老年結直腸癌患者術后疼痛及POCD的影響，為臨床用藥及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年6月于浙江大學醫學院附屬金華醫院行結直腸癌根治術的老年患者90例，依據狀態–特質焦慮問卷（state–trait anxiety inventory，STAI）[8]評分，分為術前中重度焦慮（STAI評分>37分）組（A組）、經鼻DEX干預下的術前中重度焦慮組（DEX組）和無/輕度焦慮（STAI評分≤37分）組（對照組），每組各30例。納入標準：①確診為直腸癌或結腸癌，擬擇期行結腸癌根治術；②美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級；③年齡65～80歲；④體質量指數（body mass index，BMI）18～25kg/m2。排除標準：①精神性疾病病史；②嚴重心動過緩、傳導阻滯及心肌缺血；③嚴重高血壓、糖尿病，肝腎衰竭；④腦血管病變及腦卒中病史；⑤鼻炎及鼻咽部手術史。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2019輪審第241號），患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

術前1d采用STAI評估患者的焦慮程度，21時至21時30分給予DEX組患者1.5μg/kg鹽酸右美托咪定注射液鼻腔噴霧，其余兩組給予等劑量生理鹽水鼻腔噴霧。給藥后進行血壓（blood pressure，BP）、心率（heart rate，HR）以及脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）監測，出現異常及時處理。

次日患者入室后常規監測心電圖（electrocardiogram，EEG）、HR、BP、SpO2以及腦電雙頻指數（bispectralindex，BIS）等，并行橈動脈及右側頸內靜脈穿刺置管監測動脈血壓及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）。麻醉誘導：依次注入依托咪酯0.2～0.3mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg和維庫溴銨0.15～0.2mg/kg，100%氧濃度正壓通氣5分鐘后插入氣管導管。麻醉維持：術中以丙泊酚6～8mg/（kg·h）、瑞芬太尼5～10μg/（kg·h）以及順式阿曲庫銨0.05～0.10mg/（kg·h）持續泵注，根據BIS值調節麻醉深度，使BIS維持在40～60。呼吸參數設置為：潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，術中維持呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of end–tidal carbon dioxide，PEtCO2）于35～45mmHg（1mmHg=0.133kPa）。術中參照CVP及平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）控制液體輸入并監測每小時尿量。當術中心率低于50次/min或高于100次/min則分別給予阿托品或艾司洛爾處理；當平均動脈壓波動大于基礎水平20%，則分別采用烏拉地爾降壓或麻黃堿升壓處理。所有患者術后均接受靜脈自控鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），電子PCIA泵藥物配方如下：舒芬太尼2.0μg/kg+托烷司瓊10mg稀釋至100ml；PCIA泵參數設置為負荷量2.0ml，背景劑量1.0ml/h，PCIA劑量為2.5ml，鎖定時間為15min。根據疼痛評分，必要時給予曲馬多100mg緩慢靜脈注射補救鎮痛。

1.3 觀察指標

記錄患者拔管時間、麻醉后恢復室（postanesthesia care unit，PACU）停留時間以及術后24h內患者PCIA泵按壓次數及藥物使用總量；記錄患者拔管后5min、術后2h、6h、12h及24h的視覺模擬評分（visual analog score，VAS）；分別于術前1d、7d采用簡易精神狀態檢查（mini–mental state examination，MMSE）[9]評估患者POCD的發生情況；分別于麻醉前30min、術后24h抽取靜脈血檢測白細胞介素–6（interleukin–6，IL–6）、中樞神經特異性蛋白（soluble protein–100β，S100β）以及神經元特異性烯醇化酶（neuron–specific enolase，NSE）水平；記錄圍手術期不良反應及術后并發癥的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行處理分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較

3組患者年齡、性別、BMI、學歷、ASA分級、手術類型及手術時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 3組患者一般情況比較

2.2 蘇醒期指標及術后鎮痛藥物使用情況的比較

與對照組比較，A組患者拔管時間、PACU停留時間、鎮痛泵按壓次數、鎮痛藥物使用總量及術后補救鎮痛人數均顯著增多，差異均有統計學意義（P<0.05）；DEX組患者蘇醒期指標及術后鎮痛藥物使用情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；與A組比較，DEX組患者拔管時間、PACU停留時間、鎮痛泵按壓次數以及鎮痛藥物使用總量均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05），術后補救鎮痛人數亦降低但差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 3組患者蘇醒期指標及術后鎮痛藥物使用情況比較

2.3 術后不同時間點VAS比較

與對照組比較，A組患者術后各時間點VAS均顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05），DEX組各時間點VAS稍升高但差異無統計學意義（P>0.05）；與A組比較，DEX組患者拔管后5min、術后2h、術后6h以及術后12h的VAS均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 3組患者術后不同時間點VAS的比較（±s，分）

表3 3組患者術后不同時間點VAS的比較（±s，分）

注：與對照組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2.4 不同時間點MMSE評分以及術后總POCD發生率比較

術前1d，3組患者MMSE評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；與術前1d比較，3組患者術后1d、3d、5d及7d的MMSE評分均有不同程度下降，與對照組比較，A組患者術后1d、3d、5d及7d的MMSE評分均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05）；DEX組患者各時間點MMSE評分降低，差異無統計學意義（P>0.05）；與A組比較，DEX患者術后1d、3d及5d MMSE評分升高，差異有統計學意義（P<0.05）。A組患者POCD發生率顯著多于對照組及DEX組，差異有統計學意義（P<0.05），對照組與DEX組比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 3組患者不同時間點MMSE評分以及術后總POCD發生率比較

2.5 術前及術后IL–6、S100β、NSE水平比較

3組患者麻醉前30min外周血IL–6、S100β以及NSE水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。術后1d，3組患者各指標較麻醉前均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，術后1d A組患者IL–6、S100β以及NSE水平顯著增多，差異有統計學意義（P<0.05），DEX組IL–6及S100β顯著增多，差異有統計學意義（P<0.05）；與A組比較，DEX組患者術后1d的IL–6以及S100β顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 3組患者術前及術后IL–6、S100β以及NSE水平的比較（±s）

表5 3組患者術前及術后IL–6、S100β以及NSE水平的比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2.6 圍手術期不良反應以及術后并發癥的比較

與對照組比較，A組患者蘇醒期躁動發生率明顯增加，差異有統計學意義（P<0.05）。DEX組與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。DEX組與A組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。3組患者心動過緩、低血壓、呼吸抑制以及術后并發癥比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表6。

表6 3組患者圍手術期不良反應以及術后并發癥的比較[n（%）]

3 討論

術前焦慮是一種常見的心理問題，主要來源于患者對手術及麻醉的擔憂。STAI是目前應用最廣泛的焦慮評定量表，有著較高的信度及效度，亦被國內外學者當作圍手術期焦慮評估的金標準[8]。研究表明，術前焦慮與圍手術期心血管事件、痛覺過敏、神經認知功能障礙、感染甚至死亡率增加密切相關[3,10]，且焦慮程度越重，其引起的并發癥越多、越嚴重。目前臨床上針對嚴重焦慮患者大都選擇在患者進入手術室后靜脈給予鎮靜藥物，但患者長時間焦慮引起的交感神經興奮以及兒茶酚胺過度釋放，所需鎮靜藥物的劑量往往更大并增加循環波動及呼吸抑制的風險。因此，本研究選擇術前1d采用STAI篩選出中重度焦慮患者進行早期干預，以評估患者術后疼痛及POCD的發生情況。

DEX是目前圍手術期最常使用的鎮靜類藥物之一，同時還有一定的鎮痛、抗炎作用[4]。DEX最常用的給藥途徑為靜脈給藥，但需監測心率、血壓及氧合。因此，研究者致力于尋找更加安全、方便、不良反應小并能發揮良好效果的給藥途徑。經鼻腔噴霧給藥方式已備受關注，因其能夠經鼻黏膜直接吸收進入血液循環，不僅可避免首過消除效應，而且可以控制給藥時間[11]。目前DEX經鼻噴霧主要用于兒童術前鎮靜，效果肯定且極少引起呼吸抑制以及心動過緩等不良反應[5,7,12]。因此，本研究根據既往研究[12]及相關用藥經驗選擇DEX，按1.5μg/kg于術前1d晚上對患者進行鼻腔給藥，以實現對中高度焦慮患者的早期干預。

本研究結果表明，術前中重度焦慮組（A組）患者相較于對照組患者而言，術后蘇醒質量較差，術后不同時間點V-S以及術后鎮痛藥物使用均顯著增多。不僅如此，A組患者術后1d、3d、5d及7d的MMSE評分以及術后7d出現POCD的總人數均較對照組增多，這與既往的研究結果一致。而術前1d使用DEX經鼻噴霧給藥對于術前中重度焦慮患者術后蘇醒質量、術后疼痛評分、鎮痛藥物使用以及POCD的發生均有較好的改善，且未見不良反應。同時，本研究亦檢測了各組患者麻醉前30min及術后1d血清IL–6、S100β及NSE的水平變化。IL–6是一種與中樞系統神經炎癥相關的細胞因子，大量研究指出圍手術期IL–6的增多引起腦細胞損傷加重繼而發生POCD[13,14]。而S100β以及NSE是兩種特異性和敏感度較強的反映腦細胞損傷的蛋白，二者常被用來預測POCD的發生[15]。本研究結果表明-組患者術后1d血清IL–6、S100β及NSE較對照組顯著升高，提示術前焦慮可能通過誘導神經炎癥因子釋放從而加重腦細胞損傷，而術前經鼻DEX噴霧能夠有效降低中重度焦慮患者術后神經炎癥因子釋放，進而減輕腦細胞損傷并降低POCD的發生。

綜上所述，結直腸癌術前中重度焦慮可增加術后疼痛及POCD的發生。使用1.5μg/kg DEX經鼻噴霧給藥能夠降低術前中重度焦慮的老年結直腸癌手術患者術后疼痛，并可能通過抑制IL–6、S100β及NSE的表達減輕腦細胞損傷，降低POCD的發生，且該種給藥方式安全性較好。