川崎病治療研究的新進展

黃玉娟

崇左市婦幼保健院 廣西 崇左 532200

川崎病發病率逐年呈上升趨勢，以血管炎為主要病變，以5歲以下兒童最為多見，又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征[1]。若未予以針對性、合理性治療及控制，可直接誘發冠狀動脈損害（CAL）發生，其屬于最嚴峻并發癥之一，未經治療患兒具有25%可誘發CAL，且具有心肌梗死及猝死風險，已成為發達地區兒童獲得性心臟病首要原因。目前，臨床以靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）為一線治療方案，而在1983年相關學者首次實施該方案治療川崎病獲得成功，使CAL發病率逐漸降低至4%，但仍具有10%—20%患者初次IVIG后仍持續發熱36h，又稱為IVIG無反應或耐藥[2]。而誘發IVIG無反應原因現階段臨床尚未明確，但IVIG無反應患兒誘發CAL風險明顯較高。近年來，臨床出現諸多輔助治療方案，進而為難治性川崎病治療奠定多類方向[3]。而阿司匹林作為該疾病常用治療藥物，其具有顯著抗血小板聚集、抗炎等作用，一直以來作為標準治療方案部分，但存在不同程度的不良反應，且部分患兒對該疾病療效存在一定局限性[4]。故為規避CAL發生，提高臨床治療效率，需進一步探索新治療方案。因此，本文就川崎病治療研究進展予以綜述，詳細如下：

1 標準治療

1.1 IVIG治療

IVIG主要通過健康人血漿中，經分離純化提取，早期應用于原發性、繼發性免疫缺陷病患兒替代治療，逐漸應用于自身免疫性疾病中。而在川崎病急性期予以IVIG（2g/kg）沖擊治療，能夠有效規避CAL發生風險，且獲得臨床諸多醫師的認可。而美國心臟學會建議在川崎病患兒發熱5—10d時，予以IVIG單劑2g/kg治療，其不僅能有效穩定病情，還能夠減少CAL發生，且促進CAL發生率從15—25%逐漸降低至5%[5]。分析原因：CAL通常產生于炎癥反應最高點，故在發熱10d內予以IVIG治療，能有效規避CAL發生風險。而針對無論任何原因錯過發熱5—10d時機治療小兒，若仍伴有川崎病的臨床表現，仍可予以IVIG沖擊治療[6]。IVIG可利用以下途徑，促進川崎病患兒得到最佳治療效率，可能機制有：控制固有免疫細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞、中性粒細胞等活化和炎癥介質分泌。合理調節B細胞反應，規避自身抗體發生[7]。同時能夠控制致病性Th1、Th17細胞，且增強調節T淋巴細胞，控制內皮細胞活化。盡管該類疾病無法全面闡述川崎病的發生機制，但諸多進行IVIG治療后的患兒已取得證實。相關研究發現，IVIG能夠有效控制炎癥因子，如白細胞介素（IL）-1、IL-6。同時可進一步規避小兒中性粒細胞一氧化氮產生。

1.2 阿司匹林

阿司匹林憑借著抗炎和抗血小板凝集效果，其已在臨床得到廣泛應用，且治療川崎病多年，盡管尚未具有前瞻性研究證實該藥物可降低CAL發生率，但在川崎病治療中已歸納為核心部分。選擇抗炎劑量阿司匹林安全性伴有一定爭議，具有調查發現，該藥物在川崎病小兒中尚未具有足夠證據支持，針對中等劑量30～50 mg·kg-1·d-1）和大劑量（80—120 mg·kg-1·d-1）阿司匹林分別配合IVIG治療川崎病患兒分析，上述兩種劑量對CAL發生無存在明顯差異[8]。大劑量阿司匹林未誘發保護作用，只是增加副作用，故在川崎病急性期治療期間，阿司匹林適用中等劑量（30～50 mg·kg-1·d-1）。待退熱后繼續予以小劑量。小劑量阿司匹林需持續治療8周，8周內均為CAL發生的高危階段[9]。若伴有CAI發生，需延長用藥時間，直至CAI恢復。同時針對合并巨大冠狀動脈瘤時，需強烈予以抗凝治療。

2 輔助治療

2.1 糖皮質激素

其已成為血管炎新疾病的首選治療藥物，具有潛在抗炎特性。研究發現，糖皮質激素單獨使用可增加川崎病小兒CAL發生風險，以至于采納該藥物時間時，伴有不同程度的成見，且因其促進血栓形成，因此限制臨床應用防范。針對IVIG抵抗川崎病患兒使用糖皮質激素聯合，再次予以IVIG治療，其療效優于單一任何一種藥物，在規避冠狀動脈損傷方面二者尚未存在明顯差異[10]。針對選擇危險因素評分估算發生IVIG抵抗可能性高的小兒，糖皮質激素+IVIG治療可獲得顯著價值，研究中僅僅報道糖皮質激素作為二線藥物，能夠縮短發熱天數，減輕醫療費用，尚未比較二者對小兒所帶來的不良反應影響[11]。經IVIG+阿司匹林治療小兒，若其產生IVIG抵抗，持續可重復IVIG沖擊1—2次，仍具有1%—2%病例無效，該階段可考慮選擇糖皮質激素治療。同時完善IVIG抵抗危險因素判斷，對糖皮質激素的選擇顯得十分必要。針對IVIG抵抗高危小兒，早期實施糖皮質激素+IVIG治療，可能帶來明顯療效。

2.2 英夫利昔單抗

川崎病小兒體內促炎細胞因子腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）水平明顯增加，且在CAL川崎病患兒體內更高，則說明TNF-ɑ可能屬于川崎病嚴重并發癥的關鍵因素[12]。鑒于TNF-ɑ在川崎病和CAL機制中具有關鍵作用，通過其阻滯劑治療川崎病可能是合理的。另研究發現，TNF-ɑ單克隆抗體英夫利昔單抗，能夠下調活化單核細胞，上調Treg細胞水平，促進失衡免疫向正常發展，故英夫利昔單抗治療有利于改善川崎病患者炎癥反應[13]。

2.3 環孢素A

環孢素A屬于一類鈣調磷酸酶抑制劑，其能夠控制某些細胞因子合成，且有效控制T淋巴細胞活化，在細胞介導免疫調節、炎癥反應中獲得顯著價值。現階段，鈣調磷酸酶抑制劑治療川崎病尚有一定爭議。研究發現，有關鈣信號通路SLC8A1基因多肽性研究發現，鈣信號通道基因變異與川崎病易感性和疾病結局存在一定聯系。研究發現，將1例應用環孢素A作為輔助療法治療難治性川崎病小兒，該小兒在3次IVIG后臨床癥狀尚未好轉，口服環孢素A后可迅速退熱，且實施7d尚未誘發不良反應[14]。

2.4 阿托伐他汀

阿托伐他汀屬于一類-3羥基基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，其一般作為一類降膽固醇藥物，且具有抗氧化、抗炎以及內皮修復等作用。相關學者將川崎病患兒作為研究對象，對其實施阿托伐他汀治療2.5年，用藥期間監測多項生化指標，結果發現，該藥物具有較高安全性。但該研究尚未是否能使并發CAL患兒獲益進行判斷[15]。

2.5 血漿置換

若部分小兒實施IVIG及其他免疫抑制劑療法欠佳時，需考慮實施血漿置換。關于川崎病患兒實施血漿置換經免疫細胞學者研究發現，血漿置換能夠有效下調活化單核細胞，上調Treg細胞至正常水平，進而有利于緩解炎癥反應。另學者回顧分析ICU中4例實施血漿置換難治性川崎病患兒，經治療后其體溫、C反應蛋白水平、白細胞計數均明顯降低，其中2例小兒誘發CAL，且在1個月后明顯緩解。但其中具有1例患兒在治療后，即使輸注新鮮冰凍血漿，仍伴有嚴重凝血因子降低，由于伴有凝血功能異常可能，因此在此期間，需嚴格注意判斷凝血因子變化，特別對需反復血漿置換小兒[16]。

2.6 抗凝治療

CAL風險分級為IV級，最常用抗凝為小劑量阿司匹林+華法林，維持國際標準化水平。同時小劑量阿司匹林+低分子肝素，則能夠獲得顯著療效，其具有抗炎作用，故在急性期優先選用。

3 小結

雖IVIG+阿司匹林標準治療方案，可獲得顯著治療價值，但仍具有諸多小兒產生IVIG抵抗，并發CAL損傷，甚至產生巨大冠狀動脈瘤。現階段，針對IVIG抵抗小兒治療時，實施較多的為IVIG的糖皮質激素治療，但仍存在無反應的頑固性川崎病患兒，故隨著該疾病病因、發病機制的不斷探究，使英夫利昔單抗、血漿置換等方案應用研究具有十分廣闊前景。