川崎病治療研究的新進(jìn)展

黃玉娟

崇左市婦幼保健院 廣西 崇左 532200

川崎病發(fā)病率逐年呈上升趨勢，以血管炎為主要病變，以5歲以下兒童最為多見，又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征[1]。若未予以針對性、合理性治療及控制，可直接誘發(fā)冠狀動脈損害（CAL）發(fā)生，其屬于最嚴(yán)峻并發(fā)癥之一，未經(jīng)治療患兒具有25%可誘發(fā)CAL，且具有心肌梗死及猝死風(fēng)險(xiǎn)，已成為發(fā)達(dá)地區(qū)兒童獲得性心臟病首要原因。目前，臨床以靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）為一線治療方案，而在1983年相關(guān)學(xué)者首次實(shí)施該方案治療川崎病獲得成功，使CAL發(fā)病率逐漸降低至4%，但仍具有10%—20%患者初次IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱36h，又稱為IVIG無反應(yīng)或耐藥[2]。而誘發(fā)IVIG無反應(yīng)原因現(xiàn)階段臨床尚未明確，但I(xiàn)VIG無反應(yīng)患兒誘發(fā)CAL風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。近年來，臨床出現(xiàn)諸多輔助治療方案，進(jìn)而為難治性川崎病治療奠定多類方向[3]。而阿司匹林作為該疾病常用治療藥物，其具有顯著抗血小板聚集、抗炎等作用，一直以來作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案部分，但存在不同程度的不良反應(yīng)，且部分患兒對該疾病療效存在一定局限性[4]。故為規(guī)避CAL發(fā)生，提高臨床治療效率，需進(jìn)一步探索新治療方案。因此，本文就川崎病治療研究進(jìn)展予以綜述，詳細(xì)如下：

1 標(biāo)準(zhǔn)治療

1.1 IVIG治療

IVIG主要通過健康人血漿中，經(jīng)分離純化提取，早期應(yīng)用于原發(fā)性、繼發(fā)性免疫缺陷病患兒替代治療，逐漸應(yīng)用于自身免疫性疾病中。而在川崎病急性期予以IVIG（2g/kg）沖擊治療，能夠有效規(guī)避CAL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且獲得臨床諸多醫(yī)師的認(rèn)可。而美國心臟學(xué)會建議在川崎病患兒發(fā)熱5—10d時，予以IVIG單劑2g/kg治療，其不僅能有效穩(wěn)定病情，還能夠減少CAL發(fā)生，且促進(jìn)CAL發(fā)生率從15—25%逐漸降低至5%[5]。分析原因：CAL通常產(chǎn)生于炎癥反應(yīng)最高點(diǎn)，故在發(fā)熱10d內(nèi)予以IVIG治療，能有效規(guī)避CAL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而針對無論任何原因錯過發(fā)熱5—10d時機(jī)治療小兒，若仍伴有川崎病的臨床表現(xiàn)，仍可予以IVIG沖擊治療[6]。IVIG可利用以下途徑，促進(jìn)川崎病患兒得到最佳治療效率，可能機(jī)制有：控制固有免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等活化和炎癥介質(zhì)分泌。合理調(diào)節(jié)B細(xì)胞反應(yīng)，規(guī)避自身抗體發(fā)生[7]。同時能夠控制致病性Th1、Th17細(xì)胞，且增強(qiáng)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，控制內(nèi)皮細(xì)胞活化。盡管該類疾病無法全面闡述川崎病的發(fā)生機(jī)制，但諸多進(jìn)行IVIG治療后的患兒已取得證實(shí)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IVIG能夠有效控制炎癥因子，如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6。同時可進(jìn)一步規(guī)避小兒中性粒細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生。

1.2 阿司匹林

阿司匹林憑借著抗炎和抗血小板凝集效果，其已在臨床得到廣泛應(yīng)用，且治療川崎病多年，盡管尚未具有前瞻性研究證實(shí)該藥物可降低CAL發(fā)生率，但在川崎病治療中已歸納為核心部分。選擇抗炎劑量阿司匹林安全性伴有一定爭議，具有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該藥物在川崎病小兒中尚未具有足夠證據(jù)支持，針對中等劑量30～50 mg·kg-1·d-1）和大劑量（80—120 mg·kg-1·d-1）阿司匹林分別配合IVIG治療川崎病患兒分析，上述兩種劑量對CAL發(fā)生無存在明顯差異[8]。大劑量阿司匹林未誘發(fā)保護(hù)作用，只是增加副作用，故在川崎病急性期治療期間，阿司匹林適用中等劑量（30～50 mg·kg-1·d-1）。待退熱后繼續(xù)予以小劑量。小劑量阿司匹林需持續(xù)治療8周，8周內(nèi)均為CAL發(fā)生的高危階段[9]。若伴有CAI發(fā)生，需延長用藥時間，直至CAI恢復(fù)。同時針對合并巨大冠狀動脈瘤時，需強(qiáng)烈予以抗凝治療。

2 輔助治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

其已成為血管炎新疾病的首選治療藥物，具有潛在抗炎特性。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素單獨(dú)使用可增加川崎病小兒CAL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以至于采納該藥物時間時，伴有不同程度的成見，且因其促進(jìn)血栓形成，因此限制臨床應(yīng)用防范。針對IVIG抵抗川崎病患兒使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，再次予以IVIG治療，其療效優(yōu)于單一任何一種藥物，在規(guī)避冠狀動脈損傷方面二者尚未存在明顯差異[10]。針對選擇危險(xiǎn)因素評分估算發(fā)生IVIG抵抗可能性高的小兒，糖皮質(zhì)激素+IVIG治療可獲得顯著價(jià)值，研究中僅僅報(bào)道糖皮質(zhì)激素作為二線藥物，能夠縮短發(fā)熱天數(shù)，減輕醫(yī)療費(fèi)用，尚未比較二者對小兒所帶來的不良反應(yīng)影響[11]。經(jīng)IVIG+阿司匹林治療小兒，若其產(chǎn)生IVIG抵抗，持續(xù)可重復(fù)IVIG沖擊1—2次，仍具有1%—2%病例無效，該階段可考慮選擇糖皮質(zhì)激素治療。同時完善IVIG抵抗危險(xiǎn)因素判斷，對糖皮質(zhì)激素的選擇顯得十分必要。針對IVIG抵抗高危小兒，早期實(shí)施糖皮質(zhì)激素+IVIG治療，可能帶來明顯療效。

2.2 英夫利昔單抗

川崎病小兒體內(nèi)促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）水平明顯增加，且在CAL川崎病患兒體內(nèi)更高，則說明TNF-ɑ可能屬于川崎病嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵因素[12]。鑒于TNF-ɑ在川崎病和CAL機(jī)制中具有關(guān)鍵作用，通過其阻滯劑治療川崎病可能是合理的。另研究發(fā)現(xiàn)，TNF-ɑ單克隆抗體英夫利昔單抗，能夠下調(diào)活化單核細(xì)胞，上調(diào)Treg細(xì)胞水平，促進(jìn)失衡免疫向正常發(fā)展，故英夫利昔單抗治療有利于改善川崎病患者炎癥反應(yīng)[13]。

2.3 環(huán)孢素A

環(huán)孢素A屬于一類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其能夠控制某些細(xì)胞因子合成，且有效控制T淋巴細(xì)胞活化，在細(xì)胞介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)中獲得顯著價(jià)值。現(xiàn)階段，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療川崎病尚有一定爭議。研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)鈣信號通路SLC8A1基因多肽性研究發(fā)現(xiàn)，鈣信號通道基因變異與川崎病易感性和疾病結(jié)局存在一定聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，將1例應(yīng)用環(huán)孢素A作為輔助療法治療難治性川崎病小兒，該小兒在3次IVIG后臨床癥狀尚未好轉(zhuǎn)，口服環(huán)孢素A后可迅速退熱，且實(shí)施7d尚未誘發(fā)不良反應(yīng)[14]。

2.4 阿托伐他汀

阿托伐他汀屬于一類-3羥基基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，其一般作為一類降膽固醇藥物，且具有抗氧化、抗炎以及內(nèi)皮修復(fù)等作用。相關(guān)學(xué)者將川崎病患兒作為研究對象，對其實(shí)施阿托伐他汀治療2.5年，用藥期間監(jiān)測多項(xiàng)生化指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥物具有較高安全性。但該研究尚未是否能使并發(fā)CAL患兒獲益進(jìn)行判斷[15]。

2.5 血漿置換

若部分小兒實(shí)施IVIG及其他免疫抑制劑療法欠佳時，需考慮實(shí)施血漿置換。關(guān)于川崎病患兒實(shí)施血漿置換經(jīng)免疫細(xì)胞學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換能夠有效下調(diào)活化單核細(xì)胞，上調(diào)Treg細(xì)胞至正常水平，進(jìn)而有利于緩解炎癥反應(yīng)。另學(xué)者回顧分析ICU中4例實(shí)施血漿置換難治性川崎病患兒，經(jīng)治療后其體溫、C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯降低，其中2例小兒誘發(fā)CAL，且在1個月后明顯緩解。但其中具有1例患兒在治療后，即使輸注新鮮冰凍血漿，仍伴有嚴(yán)重凝血因子降低，由于伴有凝血功能異常可能，因此在此期間，需嚴(yán)格注意判斷凝血因子變化，特別對需反復(fù)血漿置換小兒[16]。

2.6 抗凝治療

CAL風(fēng)險(xiǎn)分級為IV級，最常用抗凝為小劑量阿司匹林+華法林，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化水平。同時小劑量阿司匹林+低分子肝素，則能夠獲得顯著療效，其具有抗炎作用，故在急性期優(yōu)先選用。

3 小結(jié)

雖IVIG+阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可獲得顯著治療價(jià)值，但仍具有諸多小兒產(chǎn)生IVIG抵抗，并發(fā)CAL損傷，甚至產(chǎn)生巨大冠狀動脈瘤。現(xiàn)階段，針對IVIG抵抗小兒治療時，實(shí)施較多的為IVIG的糖皮質(zhì)激素治療，但仍存在無反應(yīng)的頑固性川崎病患兒，故隨著該疾病病因、發(fā)病機(jī)制的不斷探究，使英夫利昔單抗、血漿置換等方案應(yīng)用研究具有十分廣闊前景。