新型冠狀病毒導致心血管損傷的機制概述及康復策略

張培培，劉 宇，張澤宇，張艷艷，畢穎斐

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)具有強傳染性及人群普遍易感性，可通過呼吸道、接觸、氣溶膠等傳播途徑傳播，導致新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全世界范圍內迅速蔓延，危及人類生命健康[1-2]。研究表明，SARS-CoV-2易感人群多為既往合并心血管疾病(CVD)及代謝綜合征的中老年人[3]，SARS-CoV-2感染后可誘發相關的心血管損傷，加重基礎性疾病[4]。我國疾病預防控制中心的數據顯示，COVID-19病人合并心血管疾病、糖尿病和高血壓的總死亡率分別為 10.5%、7.3%和6.0%[5]。既往存在基礎合并癥的人群，尤其是心血管疾病，在SARS-CoV-2感染期間的死亡和預后不良風險更大[6]。本研究對SARS-CoV-2導致心血管損傷的可能機制及臨床表現進行歸納、總結，并提出了相關康復策略，現報道如下。

1 SARS-CoV-2感染導致心血管損傷的機制

目前研究認為，SARS-CoV-2感染導致的心血管損傷的可能機制包括血管緊張素轉化酶2(ACE2)介導的心肌損傷、細胞因子風暴和免疫反應、心肌供氧失衡、心理壓力等。

1.1 ACE2受體介導的心肌損傷 ACE2是一種膜結合的氨肽酶，在肺和心臟(心肌細胞、內皮細胞等)中高表達，是冠狀病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2的靶受體，需跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)和組織蛋白酶L介導促進病毒表面的S刺突蛋白與ACE2受體結合，感染宿主細胞[7-9]。在心臟解剖樣本中檢測到SARS-CoV病毒RNA，進一步證實了SARS-CoV通過與ACE2結合直接侵襲心肌細胞[10]。SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組序列同源性高達79.6%，表明其之間有很多相同的生物學特性，因而引起心肌損傷的機制與SARS-CoV病毒類似[8]。另有研究發現，SARS-CoV-2表面S刺突蛋白與ACE2受體的親和力更高，病毒傳播強于SARS-CoV[11-12]。

此外，ACE2可通過血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)直接轉成為Ang1-7，水解產物Ang1-7與Mas受體結合發揮腎素-血管緊張素系統(RAS)的負向調節作用，保護心血管系統。SARS-CoV-2感染心肌細胞后，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸與RAS系統之間的拮抗失去平衡可下調ACE2表達水平，造成心肌損傷[13]。

1.2 細胞炎性因子風暴和免疫反應失衡 細胞炎性因子風暴和免疫反應失調是SARS-CoV-2感染的嚴重程度的特征性表現[14]。SARS-CoV-2侵入機體后持續性激活免疫系統，釋放大量細胞因子和趨化因子，從而導致細胞因子風暴。研究報道，病毒感染后致使病人血清中干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-1B、干擾素誘導蛋白 10(IP-10)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)等促炎細胞因子水平明顯升高，這可能進一步激活1型T輔助型1(Th1)細胞[15]。另一項研究表明，COVID-19病人中由2型T輔助型(Th2)細胞分泌的細胞因子IL-4和IL-10水平也同樣升高[16]。綜上所述，這些細胞因子可能導致Th1/Th2反應失衡，導致T細胞介導的免疫損傷。此外，重癥加強護理病房(ICU)病人的粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎癥蛋白1-a(MIP1-a)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IP-10 、MCP-1水平明顯升高，提示細胞因子風暴與疾病的嚴重程度密切相關[15]。最后，SARS-CoV-2在機體內引起的細胞因子炎性風暴也會導血管內皮損傷及功能障礙、高凝狀態、心肌炎癥，進而導致心肌損傷[17]。

1.3 內皮功能障礙與血栓形成 健康的血管內皮細胞對維持血管穩態、抑制血小板聚集及凝血系統至關重要，但內皮功能障礙可破壞血管平衡，導致血管收縮、炎癥和血栓形成[18]。ACE2廣泛表達于人心臟的周細胞及血管內皮細胞，SARS-CoV-2 病毒通過ACE2侵入心肌周細胞后引起血管內皮細胞障礙，進而導致微血管循環紊亂[19]。研究表明，在無心臟癥狀的COVID-19康復病人中有78%檢測到心血管受累和心肌炎癥的發生，但在心臟磁共振成像上并沒有發現明顯的左心室損傷跡象，這種類型的心臟損傷可能由內皮功能障礙和冠狀動脈微血管血栓形成引起[20]。

1.4 心肌供氧關系失衡 一項31例COVID-19死亡病人臨床研究發現，病人死亡前最后一次氧分壓與入院首次氧分壓比較明顯下降，提示嚴重的COVID-19病人可進展成急性呼吸窘迫綜合征，引起嚴重的氣體交換障礙，造成頑固性低氧血癥[21]。此外，SARS-CoV-2感染導致心臟的氧供需求增加，一方面加重低氧血癥，另一方面誘導心肌內皮細胞發生一系列氧化應激、細胞內酸中毒等代謝變化，最終導致心肌損傷[22]。

1.5 心理壓力 SARS-CoV-2肺炎疫情期間，無論是健康的人群還是SARS-CoV-2肺炎感染的人群，都會表現出一定程度的緊張和焦慮情緒，尤其是SARS-CoV-2病毒重癥感染者，致使已感染病毒的機體長時間處于應激狀態，加上恐懼及焦慮等一系列心理反應，導致體內兒茶酚胺大量釋放，直接誘導心肌毒性。例如，應激性心肌病關鍵的發病機制是腎上腺素和去甲腎上腺素釋放過量兒茶酚胺，誘發廣泛微血管痙攣及功能障礙，導致心肌損害[23-24]。

2 COVID-19的心血管損傷表現

SARS-CoV-2感染致潛在的相關心血管系統表現包括心肌損傷、心律失常、心力衰竭、靜脈血栓事件。

2.1 心肌損傷 心肌損傷的定義為心臟生物標志物和N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)升高至第99個百分位的參考上限，或者出現新的心電圖變化或超聲心動異常[25-26]。對韓國38例COVID-19病人的臨床研究表明：57.9%的病人有心肌損傷，存在心血管宿疾的老年男性的風險更高[27]。心肌肌鈣蛋白是檢測心肌損傷的敏感和特異性指標，也是衡量心血管風險的可

靠指標。研究數據表明，心臟損傷標志物水平升高與心肌損傷、COVID-19疾病嚴重程度和疾病不良預后有關[28]。潛在心血管疾病合并肌鈣蛋白水平升高的病人死亡風險更高；高敏肌鈣蛋白T(hs-TNI)濃度水平與疾病的嚴重程度及高死亡率呈正相關；肌鈣蛋白T(TnT)升高的COVID-19病人不僅容易發生急性心肌損傷，也更易發生惡性心律失常事件[29-33]。

2.2 心律失常 研究表明，心律失常可能是COVID-19病人中較為常見的表現形式，其中竇性心動過速和心房顫動是COVID-19感染病人中較易觀察到的心律失常類型，并與COVID-19疾病嚴重程度及不良預后有關[34-35]。一項臨床分析顯示，26例COVID-19病人的心電圖檢查中，竇性心動過速者占76.9%[21]，導致這種心電圖變化的原因可能與感染發熱、焦慮、疼痛密切相關[36]。另外，心房顫動原因及機制較為復雜，可概括為與全身炎癥反應、低氧血癥、交感神經過度激活等因素有關[37]。

2.3 心力衰竭 心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現，心力衰竭病人感染SARS-CoV-2可能會直接加重原有慢性心力衰竭或者誘發急性心力衰竭，可能與心力衰竭病人本身機體免疫力低下以及病毒強的侵襲力和傳播力有關。此外，嚴重的呼吸系統疾病如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性肺損傷也可能會誘發右心功能不全[38]。23%～49%的COVID-19病人同時合并有心力衰竭，且住院后該類型病人死亡率為未合并心力衰竭病人的5倍，提示COVID-19合并心力衰竭疾病的預后較差[39-40]。另有研究發現，24%的COVID-19病人合并心力衰竭，且與死亡率呈正相關[41]，而既往合并慢性心力衰竭的病人更易進展為急性心力衰竭[42]。綜上所述，COVID-19患病人群同時合并心力衰竭可作為死亡風險和疾病進展的預測指標。

2.4 靜脈血栓事件 SARS-CoV-2感染可引起的機體細胞炎癥反應、低氧血癥、內皮功能障礙及凝血系統被激活，加上COVID-19老年病人行動不便或臥床時間較長等潛在危險因素，導致靜脈血栓栓塞事件發生率明顯增加[39]。研究表明，重癥SARS-CoV-2肺炎病人血清D-二聚體水平較輕癥明顯增高，COVID-19病人經超聲確診的深靜脈血栓(VTE)的發生率達22.7%[43]，且盡管ICU的病人預防應用抗凝藥物后，靜脈血栓栓塞事件發病率仍普遍高于非ICU病人[44]。因此，靜脈血栓栓塞癥(VTE)是COVID-19住院和危重病人需要考慮的重要因素[45]。

3 心血管康復策略

心臟康復(CR)是評估和管理心血管風險的多學科干預手段，越來越多的研究證實，心臟康復有效改善病人各器官的功能、緩解負面情緒、提高活動耐量，進而提升病人生活質量[46-47]。合并心血管疾病的COVID-19病人除了藥物治療和輔助支持治療外，根據SARS-CoV-2 感染引起的心肌損傷機制及心血管表現，嘗試提出適合的心臟康復策略亦非常關鍵。

3.1 運動康復 運動康復是心臟康復的重要組成部分，對既往有心血管疾病的病人可行且安全有效[48]。運動訓練可以增加肌肉中線粒體含量，改善心肌的輸氧能力，減少乳酸堆積，以增加肌肉質量，增強機體對細菌和病毒的免疫應答，降低SARS-CoV-2肺炎的感染風險[49-50]。研究顯示，輕度或病情平穩的中度COVID-19病人可進行適當的有氧和阻抗訓練等綜合訓練[51]，并依據病毒感染人群當前所處環境、條件及身體情況，制定相應的運動方式、訓練頻率、強度及持續時間。合并有心力衰竭的病人，有氧運動可改善內皮細胞功能和心室重塑，從而提高心功能。抗阻訓練可增加病人的肌肉力量、耐力和血流量，有效控制各種危險因素以預防疾病發生。研究顯示，心力衰竭組進行心臟康復后，病人的住院時間縮短，住院總風險降低25%，急性心力衰竭發生的相對風險降低39%[52]。心房顫動的常見表現為疲勞、呼吸短促，合并心房顫動病人，運動康復可改善相應癥狀、降低交感神經興奮，降低心室率，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)系統激活[53]。在一項針對心房顫動病人的運動訓練研究中，觀察到運動訓練后病人的24 h動態心電圖，結果顯示平均心室率較前下降了12%[54]。此外，對合并靜脈血栓的病人而言，心臟康復可降低血小板活性，促進血液循環，進而減少靜脈血栓事件的發生[55]。

3.2 心理康復 研究表明，COVID-19恢復期病人大多有焦慮、抑郁等負面情緒，創傷后應激反應會導致呼吸困難和心率增快[56]。心理療法對于COVID-19恢復期病人至關重要，良好的心態可提高病人機體免疫力[57]。根據病人的不同情況，心理治療的方法亦不相同。一方面，醫務人員可采用音樂療法、暗示療法、正念減壓等來指導病人，減輕病人焦慮、抑郁情緒，改變病人認知，縮短住院時間，一項國外研究顯示，音樂治療師記錄了干預前后病人的生命體征、疼痛評估和焦慮。據觀察，音樂治療后，病人呼吸頻率、心率及疼痛評分、焦慮水平較干預前均有明顯下降趨勢[58]。另一方面，病人家屬要確保與病人的交流、溝通，給病人帶來充分的安全感和歸屬感，緩解病人的負面情緒，幫助建立自信心，提高生存質量。

4 中醫康復

中醫藥在此次疫情治療中發揮了重要作用，我國85%以上COVID-19病人采用了中醫藥治療[59]。中醫藥湯劑可有效地縮短病人康復時間，降低輕、中癥病人向危重癥發展的比例[60]，且在免疫調控方面發揮著獨特的優勢，有效控制細胞因子風暴的發生以達到抗炎及器官保護的作用[61]。此外，具有中醫特色運動的康復方式在此次全球蔓延的SARS-CoV-2疫情中也發揮了重要作用。研究表明，八段錦、太極拳等中醫康復技術縮短了感染持續時間[62]。研究顯示，八段錦鍛煉次數越多，病人實際運動耐受力越強[63]，八段錦對SARS-CoV-2肺炎病人有一定的輔助作用，可改善COVID-19病人的預后[64]。

5 小 結

SARS-CoV-2引起心血管損傷的機制尚不完全清楚，需要進一步深入探究。然而，根據心血管損傷出現的一系列表現并結合病人實際情況制定個性化的心臟康復計劃，尤其是具有中醫藥特色康復輔助治療，在COVID-19大流行期間至關重要，對改善SARS-CoV-2所致心血管損傷預后具有積極的臨床意義。