抗凝藥物在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病中的應用進展

韋建迪

貴港市婦幼保健院 廣西 貴港 537100

妊娠期孕婦血液多處于高凝狀態，且妊娠期女性生理狀態改變與危險因素均會引起與凝血相關并發癥的風險，例如孕婦的凝血因子水平提高、蛋白S水平下降會影響纖溶功能，導致靜脈血液瘀滯，妊娠后期子宮體積增大會壓迫下腔靜脈[1-2]；而剖宮產、雌激素、孕激素水平持續上升、感染、肥胖、多胎、卵巢過度刺激綜合征、吸煙等多種因素影響均會增加VTE發病風險[3]。因妊娠期與圍產期普遍存在VTE，故臨床需要密切重視孕期管理，給予適當的抗凝治療[4]。文章就抗凝藥物在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病中的應用進展作一綜述報道如下:

一、VTE高危因素評估

妊娠期女性可因機體解剖學、生理學產生系列變化，包括增加靜脈淤滯、血液高凝狀態、減少靜脈血流、子宮壓迫下腔靜脈與盆腔靜脈不斷增大、延長纖維蛋白溶解時間、妊娠期活動減少、纖維蛋白原生成增加、凝血因子生成增加、減少游離蛋白S生成等因素，高危因素影響均可能提高妊娠期VTE發生風險。髂右動脈會對髂左靜脈產生壓迫作用，同時在子宮壓迫下會加重左下肢靜脈血流淤滯，因此DVT在妊娠期更易在左下肢發生，且更接近髂靜脈與髂股靜脈。同時隨著孕周時間不斷增加，產褥期尤其是產后1周風險最高。

易栓癥與血栓栓塞性疾病病史是妊娠期VTE發生的前2位高危因素，如果過往存在血栓栓塞性疾病病史者發生妊娠期VTE復發風險則高出3-4倍，且妊娠期VTE患者中復發性VTE占比為15-25%。易栓癥包括獲得性與遺傳性2種，并且妊娠期與產褥期的VTE患者中20%-50%患有易栓癥。除了以上存在的高危因素外，其他高危因素還包括高齡、子癇前期、剖宮產術、肥胖、多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征等，有研究表明妊娠期VTE危險程度可隨著體重增長而上升，>35歲的孕產婦發生VTE風險相對提高2倍。隨著當今社會不斷變化的飲食結構，國民社會生活精神壓力隨著提高，國民缺乏運動，身體素質普遍低下等原因，肥胖人群數量也逐年提高。同時我國也持續推進生育政策調整方案，高齡孕產婦的比例也隨之提高，因此醫務工作者更需要重視育齡期女性孕前與孕期的體重管理，積極鼓勵女性在35歲之前生育，可降低妊娠期與產褥期VTE的風險。

2015年英國皇家婦產科醫師學會(RCOG)發布的建議稱需要詳細評估所有女性孕前、早孕期VTE風險，對于妊娠期合并癥住院、產程中、分娩后的孕產婦而言需要再次評估風險。

二、妊娠合并VTE的病理生理

育齡女性中，非妊娠女性VTE發生率明顯低于妊娠女性，因為妊娠期多個階段均可能存在與形成血栓有關的病理因素，包括血液高凝狀態、靜脈血瘀滯、血管壁損傷等，其中靜脈血瘀滯是最主要的危險因素[5]。

1.血管壁損傷:分娩可損傷盆腔血管，尤其在剖宮產、陰道分娩時更為明顯，胎盤子宮附著面創面、高齡產婦、長期臥床、肥胖體型等原因均會增加VTE發生率。孕婦年齡>35歲時PTE風險會提高1倍，當孕婦年齡>40歲時，因PTE導致的死亡率則高出適齡妊娠女性數倍；剖宮產情況下PTE的風險提高2-8倍，而產后DVT多見于急診剖宮產后[6]。

2.靜脈血瘀滯:妊娠期女性機體在孕激素、雌激素介導影響下增加靜脈內血容量，擴張靜脈血管，該現象可在妊娠3個月后較為明顯，此外妊娠子宮壓迫盆腔靜脈，影響血液運行，增加DVT風險[7]。

3.高凝狀態:妊娠時機體提高凝血因子濃度，降低抗凝血因子水平與纖溶活性，促使血小板激活，誘發血液高凝狀態。抗凝血因子包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ，妊娠時女性機體中蛋白S水平明顯下降、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ水平基本正常。凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ與血管性血友病因子、纖維蛋白水平持續上升。此外胎盤會產生纖溶酶原激活劑抑制物-1及-2均會抑制纖溶系統，以妊娠7-9個月時最為明顯。

三、預防

VTE嚴重威脅妊娠期女性身心健康，臨床早期癥狀隱蔽，且目前缺乏可靠的早期診斷方法，臨床主張積極防治，要求產科醫師必須掌握VTE疾病相關知識與診斷方法，針對存在VTE病史的患者篩查遺傳性血栓形成傾向，達到早期診治目的，預防嚴重后遺癥[8]。

四、治療

PTE疾病特點包括致殘率、致死率均高，因此臨床治療PTE疾病需在開展降低并發癥、降低出血的基礎上越早越好，臨床治療PTE疾病除了給予一般支持治療外，需針對非急性高危PTE患者首選抗凝治療，針對急性高危PTE疾病患者，需由專科醫師進行系統評估后給予溶栓治療，但妊娠期不可常規應用下腔靜脈過濾器與介入治療等方法[9]。

1.抗凝治療:妊娠期避免使用雙香豆素類藥物，因其具有潛在的致畸風險、會增加胎兒并發癥風險，如妊娠第6-12周孕婦使用華法林，則可能引起胎兒發育異常，與藥物抑制芳基硫酸酯酶E有關；華法林藥物可影響胎兒中樞神經系統異常、出血、胎盤早剝、眼部異常、死亡[10]。但分娩后可以使用華法林，因該藥物在母乳中的分泌量極少，對產后母乳喂養的胎兒不會產生抗凝效果；此外肝素也無法通過胎盤，對胎兒影響相對較小[11]。值得引起臨床注意的是，整個妊娠期對肝素的用量存在一定波動，肝素需要量的變化與妊娠期的多種因素有關，如胎盤分解代謝提高、妊娠時的稀釋效應、肝素結合蛋白及血小板因子4水平上升、腎小球濾過率變化等[12]。妊娠期上述變化會導致肝素需要量在妊娠4-9個月時增加，但臨近足月及產后則需要即刻減量。抗凝治療需要平衡抗凝與出血的風險，臨床治療妊娠期PTE患者首選皮下注射低分子肝素(LMWH)，用藥劑量基本與非孕期患者相同，用藥期間需定期檢測抗Xa活性[13]。LMWH藥物的使用禁忌證包括嚴重肝病腎病、控制效果差的高血壓、藥物過敏史、肝素誘導的特發性血小板減少等[14]。臨床提出針對合并明顯腎功能不全的患者可給予普通肝素(UFH)治療，在妊娠期與哺乳期應用UFH藥物相對安全，對近期因PTE選擇LMWH藥物治療的患者，需在多學科團隊協作下計劃分娩，分娩前2日將LMWH藥物轉變為UFH，開始分娩前6h停止用藥，局部麻醉前檢測活化的部分凝血活酶時間(APTT)指標值，如非近期PTE，則在分娩前1日停用LMWH，針對剖宮產患者與計劃性引產患者在分娩前2日停用LMWH[15]；產后由專科醫師評估患者具體情況后決定LMWH使用時間與劑量。華法林藥物不可以在妊娠期使用，因該藥物使用后可能導致胎兒中樞神經系統發育異常，但藥物無法經過乳汁代謝，因此可在產后使用[16]；此外孕產期禁止使用新型口服抗凝劑與維生素K拮抗劑。一般而言，妊娠期PTE疾病抗凝療程在3個月左右，而產后抗凝治療需要維持時間>6個月，妊娠期PTE藥物治療過程中醫護人員需要與患者及家屬保持密切溝通，治療目的在于既要達到治療效果，同時也要積極預防出血，加強用藥監測[17]。

2.溶栓治療:臨床認為溶栓治療的相對禁忌證包括妊娠與分娩，但部分高危、嚴重血流動力學障礙的妊娠期PTE患者的病情緊急的情況下需要在抗凝治療基礎上給予溶栓治療。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt—PA)、尿激酶、鏈激酶是臨床常用的溶栓藥物，3種藥物均不會透過胎盤，其中rt—PA可更快的溶解血栓，臨床認為rt—PA是妊娠期全身溶栓治療的最佳選擇[18]。妊娠期B類藥物包括尿激酶，血管外科和產科專業醫師與患者充分溝通后可以使用尿激酶，而針對孕產婦PTE患者而言采取導管內溶栓治療也更加具有優勢[19]。臨床關于妊娠期PTE患者應用rt—PA與鏈激酶藥物的相關報道數量較少，具體應用還需要進一步研究[20-21]。總而言之針對妊娠期PTE疾病溶栓治療過程中需要由專科醫師充分評估患者具體病情后制定個體化方案。

五、小結

VTE是孕產婦的嚴重并發癥類型，一旦發生則會引起嚴重后果，因此臨床主張預防大于治療，臨床認為在整個妊娠期、產褥期均需要貫徹實施預防VTE，重視孕期保健指導，加強健康教育，從產前檢查開始積極為產婦解釋VTE防治知識，如妊娠期也需要保持一定的運動量，堅持合理飲食，避免過度肥胖；建議在孕婦中篩查VTE的高危因素，對高危人群進行風險評估，早期開展預防措施。臨床通過健康教育提高孕產婦自我觀察能力，特別關注下肢皮膚色澤變化，警惕水腫、肌肉壓痛、淺靜脈怒張等征象，定期測量下肢周徑，警惕肺栓塞三聯征。臨床針對合并靜脈血栓史、獲得性易栓癥、遺傳性易栓癥的孕產婦則需要在專業醫師指導下采取早期防治措施，包括用藥、壓力梯度長襪等；目前臨床常用的預防藥物以LMWH為主，包括達肝素、那曲肝素、依諾肝素等，用藥量可根據患者體重而適當調整。婦產科針對VTE疾病堅持重在預防的原則，要求婦產科醫護人員熟悉VTE相關危險因素，掌握規范化防治措施，早期發現高危人群，堅持早期診治的原則，必要時可聯合多學科診療方案以最大限度上降低VTE風險。