B型尿鈉肽在慢性心力衰竭診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

許王生

崇左市人民醫(yī)院 廣西 崇左 532200

21世紀(jì)初，發(fā)達(dá)國(guó)家死亡原因中心血管疾病占比高達(dá)50%，發(fā)展中國(guó)家占比約25%，截止2020年，由于心血管疾病引發(fā)的死亡人數(shù)有2500萬(wàn)人，已成為了死亡及傷殘第一位病因。隨著人們對(duì)于心血管疾病病理生理研究的不斷深入，患者癥狀雖已經(jīng)得到了明顯改善，生存期限獲得了一定的延長(zhǎng)，但關(guān)于慢性心力衰竭的診斷、預(yù)后及危險(xiǎn)分層仍是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界需要面對(duì)的一大難題。慢性心力衰竭作為所有心血管疾病終末期表現(xiàn)，臨床上主要依據(jù)臨床醫(yī)生主觀判斷與相關(guān)輔助檢查對(duì)其進(jìn)行診療，例如胸片、心電圖、彩超、臨床表現(xiàn)等[1]。近些年來(lái)經(jīng)大量實(shí)踐研究發(fā)現(xiàn)B型鈉尿肽（BNP）作為心衰標(biāo)志物，其是在血容量增加及壓力超載狀態(tài)下，由心室分泌的一對(duì)于神經(jīng)激素，在慢性心力衰竭的診斷、分組、療效評(píng)估具有重要參考價(jià)值，發(fā)揮了重要作用，受到越來(lái)越多的重視。本文就BNP在慢性心力衰竭診斷中的應(yīng)用進(jìn)展作一概述。

1 BNP的來(lái)源和結(jié)構(gòu)

BNP屬鈉尿肽家族的一種，最早于1988年在豬腦中獲得確認(rèn)，也因此曾被命名為腦鈉肽，但真實(shí)情況是BNP多來(lái)源于心室，當(dāng)心室壓力增高時(shí)由BNP前體被酶分解為BNP、N-終端BNP前體所得，僅極微量地分布于儲(chǔ)存顆粒中，其基因核酸序列存在著不穩(wěn)定的M-MMM-M序列，這也就說(shuō)明了BNP的信使RNA能夠?qū)崿F(xiàn)高效轉(zhuǎn)錄，BNP的合成具有爆發(fā)性。通常情況下，BNP主要有2種循環(huán)清除機(jī)制，第一種即由含鋅的神經(jīng)肽鏈內(nèi)切酶進(jìn)行降解，EC24.11存在于腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，能夠打開(kāi)BNP中心環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其失活；第二種途徑則是通過(guò)NPR-C（鈉肽受體-C）介導(dǎo)的內(nèi)趨化作用進(jìn)行，單這種受體介導(dǎo)清除途徑在臨床上尚未得到統(tǒng)一認(rèn)可[2]。血漿BNP作為一種含有特異性環(huán)狀結(jié)構(gòu)的多肽，含32個(gè)氨基酸，17個(gè)氨基酸環(huán)，活性主要依賴于其中心結(jié)構(gòu)，一旦使用肽鏈內(nèi)切酶E24.11打開(kāi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，則BNP失活，不同鈉尿肽間上述結(jié)構(gòu)具有高度同源性，BNP作為一種強(qiáng)效肽，具有利鈉、利尿、舒張血管效應(yīng)，通過(guò)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周?chē)M織發(fā)揮作用來(lái)實(shí)現(xiàn)維持液體及電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的目標(biāo)，能夠舒張血管，促進(jìn)血管舒張，降低血壓，抑制醛固酮分泌，抑制交感神經(jīng)活性，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，在受體識(shí)別及生物學(xué)功能方面具有必不可少的作用。

2 BNP的生理作用

BNP無(wú)論是在外周神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均具有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(sNs)作用，可有效保持體液平衡；抑制鹽皮質(zhì)激素及鹽過(guò)多引發(fā)的高血壓、血容量過(guò)多現(xiàn)象，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)血壓的目的[3]；血管擴(kuò)張作用強(qiáng)大，可有效降低體循環(huán)肺循環(huán)血管阻力，減小前、后負(fù)荷及心房心室舒張末壓；舒張血管平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞，抑制纖維母細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)心室重塑。

3 影響B(tài)NP水平的決定因素

BNP作為一種神經(jīng)激素，主要在心室容量過(guò)大及壓力負(fù)荷過(guò)重時(shí)由心室心肌細(xì)胞分泌，對(duì)于容量具有高度敏感，反映了左室內(nèi)壓力及室壁張力變化情況。隨心室體積及壓力增高，血漿內(nèi)BNP值隨之升高，兩者之間成正比，故可獨(dú)立憑借BNP水平預(yù)測(cè)左心室舒張末期壓力升高幅度。與其他種類鈉尿肽相比，BNP更能特異性反映心功能變化情況，可將其作為心功能紊亂敏感及特異最高的指標(biāo)之一。

4 BNP的測(cè)定方法

最初使用shionom BNP免疫放射檢測(cè)試劑盒直接固相檢測(cè)法測(cè)量血漿樣本中BNP濃度，隨著醫(yī)療技術(shù)及器械的快速發(fā)展，當(dāng)前多選擇博適腦鈉肽快速診斷儀檢測(cè)，其作為一種床旁即時(shí)檢測(cè)法，無(wú)需分離血漿，使用全血樣品，15分鐘內(nèi)即可顯示出測(cè)量結(jié)果。該種測(cè)量方法推薦心衰診斷界值為100pg/mL。

5 BNP水平影響因素

5.1 年齡、性別影響

隨年齡增長(zhǎng)，BNP水平升高，新生兒時(shí)期BNP濃度約為成人的25-30倍，之后逐漸下降，直至3個(gè)月左右降至成人水平；＞60歲人群中，BNP水平隨年齡增長(zhǎng)的升高幅度更大。同齡人群中，女性BNP水平高于男性，因此在老年女性BNP水平升高100-200pg/m1，難以輕易診斷為心源性疾病。

5.2 腎功能不全

多國(guó)研究表明，腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)BNP水平受具有影響，通常情況下，隨病情進(jìn)展，BNP界值會(huì)適當(dāng)升高，當(dāng)患者腎小球?yàn)V過(guò)率<60mL/min時(shí)，患者界值約為200pg/ml[4]。

5.3 肺部疾病

據(jù)周雁花[5]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)肺部疾病患者，例如肺心病、肺癌、肺栓塞等，BNP水平會(huì)出現(xiàn)不同程度增高，但增高幅度低于慢性心衰患者。例如在肺栓塞患者中，血栓或異物阻塞肺動(dòng)脈血流，缺氧狀態(tài)下導(dǎo)致肺血管收縮，引發(fā)肺動(dòng)脈壓、右心室壁張力加大，BNP釋放量增加，血腫BNP濃度升高。

5.4 心臟壓塞及縮窄性心臟疾病

常向等[6]學(xué)者研究指出，原先心功能正常者，可能由于心臟壓塞、縮窄性心臟疾病影響出現(xiàn)慢性心衰表現(xiàn)，但其血漿BNP仍處于正常水平，對(duì)其原因分析：心室負(fù)荷及室壁張力增高均可促進(jìn)BNP合成、分泌，但卻限制了心腔擴(kuò)張，故不會(huì)對(duì)血漿BNP水平產(chǎn)生明顯影響。

5.5 肥胖

黃遠(yuǎn)貞等[7]學(xué)者證明了體重指數(shù)與BNP水平之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。即心衰嚴(yán)重程度相同情況下，肥胖患者BNP水平更低。相關(guān)調(diào)查表明，約40%的肥胖患者BNP水平＜100pg/ml。因此，可將肥胖作為影響B(tài)NP診斷心衰的臨床價(jià)值。

6 血漿BNP在慢性心力衰竭中的診斷價(jià)值

既往人們多采用QT離散度、心率變異性、心電圖對(duì)慢性心力衰竭患者病癥嚴(yán)重程度與預(yù)后進(jìn)行診斷，但上述措施均不是理想指標(biāo)，耗時(shí)長(zhǎng)、誤差大或診斷價(jià)格好等，未能夠大范圍在基層單位推廣[8]。目前臨床上普遍認(rèn)為，可將BNP作為判斷心衰患者預(yù)后以及對(duì)患者危險(xiǎn)程度進(jìn)行分層的可靠指標(biāo)，其不僅與患者生存率密切相關(guān)，還與體力活動(dòng)、獨(dú)立程度顯著相關(guān)。慢性心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，心室壓力負(fù)荷增加，使得心室肌受到牽張，BNP水平升高，BNP值升高程度與心衰嚴(yán)重程度成正比，故測(cè)定血漿BNP有助于迅速判斷心衰及其嚴(yán)重程度。王雪春等[9]學(xué)者對(duì)325例慢性心力衰竭患者進(jìn)行隨訪，為期6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)BNP＞230pg/ml者，6個(gè)月時(shí)死亡的相對(duì)危險(xiǎn)值高達(dá)24，預(yù)后差。郝明媛[10]于2014年開(kāi)展了一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，共納入1846例急性呼吸困難患者，采用TRIAGE床旁快速定量法檢測(cè)BNP水平，結(jié)果顯示，心力衰竭組BNP水平為(684.12±115.02)pg/ml，無(wú)心力衰竭組BNP水平為（109.98±27.76)pg/ml（P<0.05）。將BNP界值定為100pg/ml，診斷心力衰竭敏感性為90.00%、特異性為76.00%、陰性預(yù)測(cè)值為89.00%、準(zhǔn)確性為83%，甚至優(yōu)于既往診斷心衰的“金指標(biāo)”左室射血分?jǐn)?shù)。

7 BNP在評(píng)估慢性心衰嚴(yán)重程度及預(yù)后的作用

BNP水平與左室舒張末期壓力呈正相關(guān)，而左室舒張末期壓力是導(dǎo)致心力衰竭主要病理、生理變化的主要原因，因此，臨床認(rèn)為BNP水平與心衰患者NYHA心功能分級(jí)嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)，NYHA分級(jí)越高，心衰越嚴(yán)重，BNP水平也越高。孫志婷學(xué)者[11]研究指出，NYHA分級(jí)中I-Ⅳ級(jí)BNP水平具有顯著差異（P<0.05）。可以看出，BNP作為一項(xiàng)客觀指標(biāo)，更能夠真實(shí)地反映出患者心功能狀況。此外，BNP水平也可反映出心衰患者預(yù)后情況。林養(yǎng)[12]對(duì)住院期間BNP水平降低的患者開(kāi)展了隨訪，為期6個(gè)月，結(jié)果顯示，6個(gè)月內(nèi)未再入院或死亡患者中，其BNP水平自（619.54±45.52)pg/ml降低至（328.04±37.76)pg/ml（P<0.05），再入院或死亡患者中，BNP水平自（784.51±102.33)pg/ml降低至（643.36±89.95)pg/ml。由此可以看出，血漿BNP水平對(duì)于慢性心力衰竭預(yù)后也具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)性。

8 BNP作為在慢性心力衰竭中的治療作用

BNP不僅在心衰診斷與預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮了重要作用，還可將其作為一種心力衰竭治療藥物。目前，臨床已將BNP基因重組藥物奈西立肽用于治療心衰。陳蓉等[13]人給予37例慢性心衰患者奈西立肽治療，發(fā)現(xiàn)其心室充盈壓顯著降低，心指數(shù)及射血分?jǐn)?shù)顯著提高。此外，相較于其他心力衰竭治療的靜脈藥，奈西立肽更加高效，副作用更少。謝婷婷等[14]人對(duì)比了在慢性心力衰竭患者中奈西立肽與多巴酚丁胺的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奈西立肽治療組靜脈用藥時(shí)間明顯短于多巴酚丁胺組（P<0.05），再入院率為2.03%，明顯低于多巴酚丁胺組的11.56%（P<0.05）。證實(shí)了奈西立肽治療的有效性與安全性。

9 BNP評(píng)價(jià)心功能的局限性

無(wú)論是機(jī)體生物學(xué)狀態(tài)或其它疾病均會(huì)對(duì)血漿BNP水平造成一定影響。例如，在女性、老年人、腎功能不全、鍛煉后立即檢測(cè)等群體中，血漿BNP水平趨向于較高水平；房顫、甲狀腺疾病也可導(dǎo)致血漿BNP水平改變。此外，在擴(kuò)張型心肌病的心衰患者中，血漿BNP＜正常界值（100pg/m1）[15]。因此，盡管BNP在提高臨床診療慢性心力衰竭方面具有一定參考價(jià)值，但其檢測(cè)工作并不是一項(xiàng)獨(dú)立的檢查，無(wú)法完全取代臨床醫(yī)師的觀察與判斷。因此，臨床在診療慢性心衰患者時(shí)，仍需結(jié)合既往病史、現(xiàn)有體征及其他輔助檢查開(kāi)展綜合評(píng)估[16]。

10 小結(jié)

綜上所述，人們對(duì)慢性心力衰竭病理生理研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)患者癥狀顯著改善，直接有助于延長(zhǎng)壽命。將血清BNP測(cè)定用于慢性心力衰竭患者的診斷與治療工作中，可有效地排除無(wú)心衰癥狀的患者，盡早對(duì)慢性心衰患者采取有效治療，對(duì)于慢性心衰的診斷、預(yù)后與分級(jí)指導(dǎo)具有廣泛應(yīng)用。但需注意，目前BNP界值水平對(duì)于慢性心衰敏感性高，但特異性稍差，且BNP在血液中含量極微，因此BNP測(cè)定對(duì)于儀器、操作均具有極高的要求，目前一些測(cè)量方法，例如免疫放射量測(cè)定法、Sanwich ELISA、放射免疫測(cè)定法等，各有各的優(yōu)點(diǎn)，臨床需繼續(xù)研究更加切實(shí)可行、高敏感度、高特異性的BNP測(cè)試方法。相信在不久的將來(lái)，能夠進(jìn)一步提高BNP測(cè)量效率，擴(kuò)大BNP應(yīng)用范圍，為患者謀取更大的便捷與福利。