支氣管哮喘藥物治療的進(jìn)展

盧美源

環(huán)江毛南族自治縣人民醫(yī)院 廣西 河池 547100

支氣管哮喘屬于一類(lèi)病因和機(jī)制較為復(fù)雜的慢性氣道炎癥疾病，多和氣道的高反應(yīng)性有關(guān)，患者通常能產(chǎn)生廣泛多變的可逆氣流受限，臨床癥狀是反復(fù)發(fā)作喘息、氣促、胸悶和咳嗽等，病情常于夜間或者清晨發(fā)作和加劇[1]。未及時(shí)診治能出現(xiàn)無(wú)法逆轉(zhuǎn)的氣道縮窄與氣道重塑，對(duì)患者生命健康和安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。伴隨臨床有關(guān)疾病病因、發(fā)病機(jī)制和治療研究日漸深入，哮喘的藥物治療也逐漸規(guī)范化和合理化，極大程度提升了患者的療效。本文圍繞支氣管哮喘藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，具體內(nèi)容如下：

1 發(fā)病因素

當(dāng)前，已知哮喘出現(xiàn)的主要影響因素有性別、年齡、嬰幼兒階段呼吸道疾病、家族病史、遺傳因素、環(huán)境因素以及慢性咳嗽等[2]。氣道非特異性慢性炎癥和氣道重塑屬于哮喘出現(xiàn)及進(jìn)展的一個(gè)重要病理表現(xiàn)。梅玲華[3]等報(bào)道顯示，家族哮喘史、藥物過(guò)敏史、食物過(guò)敏史、慢性支氣管炎病史、過(guò)敏性鼻炎病史、住房裝修、吸煙史、室內(nèi)油煙、飼養(yǎng)寵物、床褥不晾曬等均是哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而母乳喂養(yǎng)屬于保護(hù)因素。不良環(huán)境因素屬于哮喘發(fā)生的重要因素，母乳喂養(yǎng)能經(jīng)改善免疫以減少疾病發(fā)生。近些年來(lái)，有關(guān)哮喘的發(fā)生機(jī)制研究逐漸朝著基因多態(tài)性和分子生物學(xué)上擴(kuò)展，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)LI-4-590C/T基因多態(tài)性和哮喘兒童發(fā)病相關(guān)，ADAM33基因中的T1和S2位點(diǎn)多態(tài)性和國(guó)內(nèi)人群哮喘易感性相關(guān)[4]。

2 藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

在氣道慢性炎癥控制中，糖皮質(zhì)激素的效果最理想且使用最多，其能抑制炎癥細(xì)胞的生成，減少微血管滲漏，促使嗜酸性粒細(xì)胞不斷凋亡，影響花生四烯酸代謝，降低前列腺素和白三烯生成量，促進(jìn)細(xì)胞膜中β2受體合成，降低氣道中高反應(yīng)性。用藥途徑包含口服、吸入以及靜注等，其中潑尼松龍、氫化可的松以及甲潑尼龍等屬于口服及靜注使用較多的藥物，吸入藥物多采取丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德和環(huán)索奈德等。對(duì)于哮喘呈現(xiàn)重度發(fā)作的患者，全身加用糖皮質(zhì)激素是一線治療藥物，一般用藥后3-4h就能發(fā)揮出治療效果[5]。吸入糖皮質(zhì)激素是長(zhǎng)期控制哮喘首選治療方式，劉曉玢[6]等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于處在急性發(fā)作期的哮喘患者采取糖皮質(zhì)激素吸入治療，能改善其肺功能和病情。張潔[7]等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)霧化吸入方式使用丙酸倍氯米松能降低哮喘患者的炎癥因子水平，改善其肺功能，且安全性較高。

2.2 白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑是非激素抗炎藥，使用后能直接抑制氣道平滑肌內(nèi)白三烯的活性，并能防止和抑制白三烯所致血管通透性升高、支氣管痙攣和氣道中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。孟魯司特和扎魯斯特屬于使用較多的藥物類(lèi)型，多通過(guò)口服方式使用藥物。該類(lèi)藥物的主要副反應(yīng)包含胃腸道不適感，偶爾存在皮疹、血管性水腫和轉(zhuǎn)氨酶上升等，停止使用藥物后能恢復(fù)到正常狀態(tài)[8]。5-脂氧合酶抑制藥能通過(guò)減少白三烯生成以發(fā)揮治療作用，例如齊留通，這類(lèi)藥物存在一定肝臟毒性，對(duì)于肝功能異常哮喘患者需要謹(jǐn)慎使用藥物，并對(duì)肝功能指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)密觀察。宋慶軍[9]發(fā)現(xiàn)，對(duì)中度或者重度哮喘患者加用白三烯受體拮抗劑能改善其癥狀，減少其哮喘的發(fā)作次數(shù)，同時(shí)減少其糖皮質(zhì)激素的使用劑量。

2.3 β2受體激動(dòng)劑

β2受體激動(dòng)劑是一類(lèi)支氣管舒張劑，用藥后的作用機(jī)制是經(jīng)過(guò)呼吸道，充分激活腺苷酸環(huán)化酶，促使細(xì)胞中的環(huán)磷腺苷含量增多，降低游離鈣離子數(shù)量，進(jìn)而迅速促使支氣管平滑肌變得松弛，降低各類(lèi)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放量，并能抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，有助于降低血管的通透性。該類(lèi)藥物是哮喘急性發(fā)作治療中的一線類(lèi)藥物，主要能劃分成為短效和長(zhǎng)效兩種類(lèi)型，短效類(lèi)主要有特布他林以及沙丁胺醇，長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑中使用較多的有福莫特羅以及沙美特羅，能通過(guò)口服以及吸入方式使用藥物，若具備霧化用藥的條件，應(yīng)采取霧化吸入方式使用藥物。劉立文[10]提出，對(duì)于中度或者重度哮喘患者，以霧化吸入方式聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素以及長(zhǎng)效類(lèi)的β2受體激動(dòng)劑療效顯著優(yōu)于僅采取糖皮質(zhì)激素，可更好控制及改善患者癥狀。江程澄[11]發(fā)現(xiàn)，丙酸氟替卡松相比，沙美特羅氟替卡松于療效方面具有一定優(yōu)勢(shì)，能改善患者肺功能，降低其血清中的炎癥因子水平。

2.4 茶堿類(lèi)藥物

氨茶堿屬于茶堿類(lèi)藥物當(dāng)中一類(lèi)代表性藥物，可降低平滑肌張力，減少介質(zhì)釋放，提升膈肌的收縮能力，并能抑制各類(lèi)細(xì)胞因子合成和釋放與炎癥細(xì)胞活化等，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，多通過(guò)口服的方式使用藥物。靜脈使用氨茶堿后容易產(chǎn)生一系列副反應(yīng)，同時(shí)治療量與中毒量比較接近，不適宜用于急性發(fā)作哮喘的治療，而通過(guò)口服方式使用能維持血藥濃度于平穩(wěn)范圍內(nèi)，提升藥物的使用安全性[12]。

2.5 抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥是膽堿受體有關(guān)阻滯劑，具有較強(qiáng)支氣管舒張作用，異丙托溴銨是臨床常見(jiàn)的一種治療藥物，能使節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支被阻斷，降低迷走神經(jīng)的張力，進(jìn)而對(duì)支氣管起到舒張作用，用藥后作用不及β2受體激動(dòng)藥，其起效速度較慢，但該類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用不容易出現(xiàn)耐藥性，常通過(guò)霧化吸入的方式用藥。短效β2受體激動(dòng)劑于中小氣道當(dāng)中的作用更強(qiáng)，起效速度快，且作用時(shí)間短，異丙托溴銨于大中氣道中的作用更強(qiáng)，起效速度慢，且作用時(shí)間長(zhǎng)，將上述兩類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮出藥物的協(xié)同治療作用，降低各自的用藥劑量。李俊稼[13]等發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用異丙托溴銨以及β2受體激動(dòng)劑對(duì)哮喘患者進(jìn)行治療能緩解其臨床癥狀，減少其哮喘發(fā)作頻率，改善其肺功能。

2.6 免疫治療

免疫治療是哮喘治療中的另一種方法，已經(jīng)受到臨床高度重視，哮喘特異性免疫療法包含特異免疫療法與非特異免疫療法，其中特異免疫療法主要經(jīng)免疫治療劑開(kāi)展脫敏治療，其能降低過(guò)敏原的特異IgE濃度，對(duì)重度哮喘有著確切療效，可降低糖皮質(zhì)激素的使用劑量，使哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)下降[14]。非特異免疫療法有注射轉(zhuǎn)移因子、疫苗以及卡介苗等一系列生物制劑，將變應(yīng)原反應(yīng)阻斷。哮喘有著家族聚集發(fā)病特點(diǎn)，是多基因遺傳性疾病。當(dāng)前已經(jīng)采取基因工程制備人工重組抗IgE抗體對(duì)變應(yīng)性哮喘重度患者開(kāi)展治療，收獲了理想療效。抗IgE抗體能降低炎癥因子，通過(guò)皮下注射方式使用人源化的動(dòng)物單克隆IgE抗體，能降低游離性的IgE含量，減少哮喘發(fā)作[15]。相信未來(lái)伴隨科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，免疫療法有望成為哮喘治療中的新型優(yōu)勢(shì)治療方式。

2.7 硫酸鎂

硫酸鎂多被應(yīng)用到急性發(fā)作重癥哮喘的治療中，治療時(shí)主要機(jī)制為鎂離子能影響到前列腺素的代謝過(guò)程，增加細(xì)胞膜的腺苷酸環(huán)化酶活性，使得ATP生成更多的cAMP，當(dāng)細(xì)胞中的cAMP顯著上升，相應(yīng)cAMP/cGMP比例會(huì)增加；與此同時(shí)，蛋白激酶與ATP酶活性相應(yīng)增加，能穩(wěn)定膜電位，降低機(jī)體中各類(lèi)致敏物質(zhì)釋放量，再加上鎂對(duì)于小動(dòng)脈和毛細(xì)血管有著擴(kuò)張作用，能改善機(jī)體的微循環(huán)，緩解肺淤血，降低心臟后負(fù)荷，間接性改善呼吸功能，消除氣道痙攣，松弛支氣管平滑肌，糾正缺氧，促進(jìn)肺循環(huán)恢復(fù)。鎂離子是鈣離子拮抗劑，在鎂離子的作用下，細(xì)胞內(nèi)部鈣離子濃度下降，相應(yīng)的氣道平滑肌痙攣會(huì)獲得明顯緩解，支氣管得到擴(kuò)張，最終減輕患者的哮喘癥狀。王瑩瑩[16]等發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性發(fā)作的哮喘患者采取硫酸鎂霧化能發(fā)揮舒張支氣管效果，改善其病情。

2.8 呋塞米

經(jīng)霧化吸入的方式使用20-40mg呋塞米，能減輕哮喘，并改善肺部通氣功能，全身使用藥物無(wú)效。用藥后能對(duì)支氣管平滑肌起到松弛作用，對(duì)支氣管中肥大細(xì)胞的介質(zhì)釋放發(fā)揮抑制效果，降低支氣管有關(guān)感覺(jué)神經(jīng)末梢的沖動(dòng)轉(zhuǎn)入，對(duì)氣管內(nèi)部神經(jīng)肽類(lèi)遞質(zhì)釋放發(fā)揮抑制作用，加快氣管上皮釋放出前列腺素，改善氣管上皮細(xì)胞水轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而避免黏膜水腫。有研究顯示[17]，從不同的支氣管收縮有關(guān)因素角度而言，呋塞米吸入能對(duì)哮喘患者起到良好的保護(hù)作用，但急性哮喘暫無(wú)呋塞米治療的報(bào)道，還需日后研究中進(jìn)一步完善。

2.9 基因治療

哮喘存在一定的遺傳傾向，和多類(lèi)基因有關(guān)。基因治療是通過(guò)重組DNA方式修復(fù)或調(diào)解存在缺陷的基因，促使有缺陷的細(xì)胞恢復(fù)正常功能。當(dāng)前，國(guó)外已將該項(xiàng)技術(shù)用于哮喘治療，經(jīng)霧化吸入轉(zhuǎn)入目的基因至受體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行治療，但該療法未在國(guó)內(nèi)開(kāi)展。伴隨基因技術(shù)不斷發(fā)展，未來(lái)基因治療在哮喘治療中將會(huì)有著廣闊的前景。

2.10 其他藥物

色甘酸鈉以及奈多羅米屬于非激素吸入抗炎藥，有關(guān)其作用機(jī)理未完全明確，但能一定程度減少炎癥細(xì)胞的釋放量，防止氣道收縮。就療效方面而言，奈多羅米較色甘酸鈉優(yōu)，同時(shí)副反應(yīng)少，常被用于哮喘患兒治療。大環(huán)內(nèi)酯抗生素通常用于治療感染類(lèi)疾病，其對(duì)于哮喘也具備一定療效，能舒張氣管平滑肌，促進(jìn)類(lèi)固醇分泌，減輕哮喘癥狀，改善肺功能，對(duì)控制患者病情有著積極作用。

2.11 中藥治療

中醫(yī)藥在哮喘緩解期治療中有著自身獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，例如喘靈注射液和止咳定喘口服溶液等均有著理想的平喘、止咳和祛痰效果。有研究顯示[18]，聯(lián)合中西醫(yī)對(duì)哮喘患者開(kāi)展治療能降低其激素的使用量，減少其疾病發(fā)作次數(shù)，同時(shí)不會(huì)顯著增加副反應(yīng)出現(xiàn)，有著較高的安全性。

3 小結(jié)

支氣管哮喘作為呼吸系統(tǒng)一類(lèi)常見(jiàn)慢性疾病，其具體發(fā)生機(jī)制未完全明確，會(huì)對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害。不同患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后存在一定差異，這和藥物治療是否科學(xué)合理有著緊密聯(lián)系。當(dāng)前，能用于疾病治療的藥物類(lèi)型較多，包括糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、β2受體激動(dòng)劑、茶堿類(lèi)藥物、抗膽堿能藥物、免疫治療、硫酸鎂、呋塞米、基因治療、中藥治療以及其他治療等，這些治療方法對(duì)疾病均有著一定療效。相信伴隨新型藥物不斷開(kāi)發(fā)和使用，未來(lái)疾病治療會(huì)更加完善，為廣大支氣管哮喘患者帶來(lái)福音。