支氣管哮喘藥物治療的進展

盧美源

環江毛南族自治縣人民醫院 廣西 河池 547100

支氣管哮喘屬于一類病因和機制較為復雜的慢性氣道炎癥疾病，多和氣道的高反應性有關，患者通常能產生廣泛多變的可逆氣流受限，臨床癥狀是反復發作喘息、氣促、胸悶和咳嗽等，病情常于夜間或者清晨發作和加劇[1]。未及時診治能出現無法逆轉的氣道縮窄與氣道重塑，對患者生命健康和安全產生嚴重威脅。伴隨臨床有關疾病病因、發病機制和治療研究日漸深入，哮喘的藥物治療也逐漸規范化和合理化，極大程度提升了患者的療效。本文圍繞支氣管哮喘藥物治療進展進行綜述，具體內容如下：

1 發病因素

當前，已知哮喘出現的主要影響因素有性別、年齡、嬰幼兒階段呼吸道疾病、家族病史、遺傳因素、環境因素以及慢性咳嗽等[2]。氣道非特異性慢性炎癥和氣道重塑屬于哮喘出現及進展的一個重要病理表現。梅玲華[3]等報道顯示，家族哮喘史、藥物過敏史、食物過敏史、慢性支氣管炎病史、過敏性鼻炎病史、住房裝修、吸煙史、室內油煙、飼養寵物、床褥不晾曬等均是哮喘發生的危險因素，而母乳喂養屬于保護因素。不良環境因素屬于哮喘發生的重要因素，母乳喂養能經改善免疫以減少疾病發生。近些年來，有關哮喘的發生機制研究逐漸朝著基因多態性和分子生物學上擴展，經研究發現LI-4-590C/T基因多態性和哮喘兒童發病相關，ADAM33基因中的T1和S2位點多態性和國內人群哮喘易感性相關[4]。

2 藥物治療

2.1 糖皮質激素

在氣道慢性炎癥控制中，糖皮質激素的效果最理想且使用最多，其能抑制炎癥細胞的生成，減少微血管滲漏，促使嗜酸性粒細胞不斷凋亡，影響花生四烯酸代謝，降低前列腺素和白三烯生成量，促進細胞膜中β2受體合成，降低氣道中高反應性。用藥途徑包含口服、吸入以及靜注等，其中潑尼松龍、氫化可的松以及甲潑尼龍等屬于口服及靜注使用較多的藥物，吸入藥物多采取丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德和環索奈德等。對于哮喘呈現重度發作的患者，全身加用糖皮質激素是一線治療藥物，一般用藥后3-4h就能發揮出治療效果[5]。吸入糖皮質激素是長期控制哮喘首選治療方式，劉曉玢[6]等發現，對于處在急性發作期的哮喘患者采取糖皮質激素吸入治療，能改善其肺功能和病情。張潔[7]等發現，經霧化吸入方式使用丙酸倍氯米松能降低哮喘患者的炎癥因子水平，改善其肺功能，且安全性較高。

2.2 白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑是非激素抗炎藥，使用后能直接抑制氣道平滑肌內白三烯的活性，并能防止和抑制白三烯所致血管通透性升高、支氣管痙攣和氣道中嗜酸性粒細胞浸潤。孟魯司特和扎魯斯特屬于使用較多的藥物類型，多通過口服方式使用藥物。該類藥物的主要副反應包含胃腸道不適感，偶爾存在皮疹、血管性水腫和轉氨酶上升等，停止使用藥物后能恢復到正常狀態[8]。5-脂氧合酶抑制藥能通過減少白三烯生成以發揮治療作用，例如齊留通，這類藥物存在一定肝臟毒性，對于肝功能異常哮喘患者需要謹慎使用藥物，并對肝功能指標進行嚴密觀察。宋慶軍[9]發現，對中度或者重度哮喘患者加用白三烯受體拮抗劑能改善其癥狀，減少其哮喘的發作次數，同時減少其糖皮質激素的使用劑量。

2.3 β2受體激動劑

β2受體激動劑是一類支氣管舒張劑，用藥后的作用機制是經過呼吸道，充分激活腺苷酸環化酶，促使細胞中的環磷腺苷含量增多，降低游離鈣離子數量，進而迅速促使支氣管平滑肌變得松弛，降低各類細胞因子和炎癥介質釋放量，并能抑制中性粒細胞浸潤，有助于降低血管的通透性。該類藥物是哮喘急性發作治療中的一線類藥物，主要能劃分成為短效和長效兩種類型，短效類主要有特布他林以及沙丁胺醇，長效β2受體激動劑中使用較多的有福莫特羅以及沙美特羅，能通過口服以及吸入方式使用藥物，若具備霧化用藥的條件，應采取霧化吸入方式使用藥物。劉立文[10]提出，對于中度或者重度哮喘患者，以霧化吸入方式聯合使用糖皮質激素以及長效類的β2受體激動劑療效顯著優于僅采取糖皮質激素，可更好控制及改善患者癥狀。江程澄[11]發現，丙酸氟替卡松相比，沙美特羅氟替卡松于療效方面具有一定優勢，能改善患者肺功能，降低其血清中的炎癥因子水平。

2.4 茶堿類藥物

氨茶堿屬于茶堿類藥物當中一類代表性藥物，可降低平滑肌張力，減少介質釋放，提升膈肌的收縮能力，并能抑制各類細胞因子合成和釋放與炎癥細胞活化等，調節機體的免疫狀態，多通過口服的方式使用藥物。靜脈使用氨茶堿后容易產生一系列副反應，同時治療量與中毒量比較接近，不適宜用于急性發作哮喘的治療，而通過口服方式使用能維持血藥濃度于平穩范圍內，提升藥物的使用安全性[12]。

2.5 抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥是膽堿受體有關阻滯劑，具有較強支氣管舒張作用，異丙托溴銨是臨床常見的一種治療藥物，能使節后迷走神經傳出支被阻斷，降低迷走神經的張力，進而對支氣管起到舒張作用，用藥后作用不及β2受體激動藥，其起效速度較慢，但該類藥物長期使用不容易出現耐藥性，常通過霧化吸入的方式用藥。短效β2受體激動劑于中小氣道當中的作用更強，起效速度快，且作用時間短，異丙托溴銨于大中氣道中的作用更強，起效速度慢，且作用時間長，將上述兩類藥物聯合應用可優勢互補，發揮出藥物的協同治療作用，降低各自的用藥劑量。李俊稼[13]等發現，聯合使用異丙托溴銨以及β2受體激動劑對哮喘患者進行治療能緩解其臨床癥狀，減少其哮喘發作頻率，改善其肺功能。

2.6 免疫治療

免疫治療是哮喘治療中的另一種方法，已經受到臨床高度重視，哮喘特異性免疫療法包含特異免疫療法與非特異免疫療法，其中特異免疫療法主要經免疫治療劑開展脫敏治療，其能降低過敏原的特異IgE濃度，對重度哮喘有著確切療效，可降低糖皮質激素的使用劑量，使哮喘惡化風險下降[14]。非特異免疫療法有注射轉移因子、疫苗以及卡介苗等一系列生物制劑，將變應原反應阻斷。哮喘有著家族聚集發病特點，是多基因遺傳性疾病。當前已經采取基因工程制備人工重組抗IgE抗體對變應性哮喘重度患者開展治療，收獲了理想療效。抗IgE抗體能降低炎癥因子，通過皮下注射方式使用人源化的動物單克隆IgE抗體，能降低游離性的IgE含量，減少哮喘發作[15]。相信未來伴隨科學技術進步，免疫療法有望成為哮喘治療中的新型優勢治療方式。

2.7 硫酸鎂

硫酸鎂多被應用到急性發作重癥哮喘的治療中，治療時主要機制為鎂離子能影響到前列腺素的代謝過程，增加細胞膜的腺苷酸環化酶活性，使得ATP生成更多的cAMP，當細胞中的cAMP顯著上升，相應cAMP/cGMP比例會增加；與此同時，蛋白激酶與ATP酶活性相應增加，能穩定膜電位，降低機體中各類致敏物質釋放量，再加上鎂對于小動脈和毛細血管有著擴張作用，能改善機體的微循環，緩解肺淤血，降低心臟后負荷，間接性改善呼吸功能，消除氣道痙攣，松弛支氣管平滑肌，糾正缺氧，促進肺循環恢復。鎂離子是鈣離子拮抗劑，在鎂離子的作用下，細胞內部鈣離子濃度下降，相應的氣道平滑肌痙攣會獲得明顯緩解，支氣管得到擴張，最終減輕患者的哮喘癥狀。王瑩瑩[16]等發現，對急性發作的哮喘患者采取硫酸鎂霧化能發揮舒張支氣管效果，改善其病情。

2.8 呋塞米

經霧化吸入的方式使用20-40mg呋塞米，能減輕哮喘，并改善肺部通氣功能，全身使用藥物無效。用藥后能對支氣管平滑肌起到松弛作用，對支氣管中肥大細胞的介質釋放發揮抑制效果，降低支氣管有關感覺神經末梢的沖動轉入，對氣管內部神經肽類遞質釋放發揮抑制作用，加快氣管上皮釋放出前列腺素，改善氣管上皮細胞水轉運，進而避免黏膜水腫。有研究顯示[17]，從不同的支氣管收縮有關因素角度而言，呋塞米吸入能對哮喘患者起到良好的保護作用，但急性哮喘暫無呋塞米治療的報道，還需日后研究中進一步完善。

2.9 基因治療

哮喘存在一定的遺傳傾向，和多類基因有關。基因治療是通過重組DNA方式修復或調解存在缺陷的基因，促使有缺陷的細胞恢復正常功能。當前，國外已將該項技術用于哮喘治療，經霧化吸入轉入目的基因至受體細胞內進行治療，但該療法未在國內開展。伴隨基因技術不斷發展，未來基因治療在哮喘治療中將會有著廣闊的前景。

2.10 其他藥物

色甘酸鈉以及奈多羅米屬于非激素吸入抗炎藥，有關其作用機理未完全明確，但能一定程度減少炎癥細胞的釋放量，防止氣道收縮。就療效方面而言，奈多羅米較色甘酸鈉優，同時副反應少，常被用于哮喘患兒治療。大環內酯抗生素通常用于治療感染類疾病，其對于哮喘也具備一定療效，能舒張氣管平滑肌，促進類固醇分泌，減輕哮喘癥狀，改善肺功能，對控制患者病情有著積極作用。

2.11 中藥治療

中醫藥在哮喘緩解期治療中有著自身獨特優勢，例如喘靈注射液和止咳定喘口服溶液等均有著理想的平喘、止咳和祛痰效果。有研究顯示[18]，聯合中西醫對哮喘患者開展治療能降低其激素的使用量，減少其疾病發作次數，同時不會顯著增加副反應出現，有著較高的安全性。

3 小結

支氣管哮喘作為呼吸系統一類常見慢性疾病，其具體發生機制未完全明確，會對人類健康產生嚴重危害。不同患者的轉歸和預后存在一定差異，這和藥物治療是否科學合理有著緊密聯系。當前，能用于疾病治療的藥物類型較多，包括糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑、β2受體激動劑、茶堿類藥物、抗膽堿能藥物、免疫治療、硫酸鎂、呋塞米、基因治療、中藥治療以及其他治療等，這些治療方法對疾病均有著一定療效。相信伴隨新型藥物不斷開發和使用，未來疾病治療會更加完善，為廣大支氣管哮喘患者帶來福音。