地中海貧血鐵過載患兒治療的研究進展

宋泰養

梧州市人民醫院 廣西 梧州 543000

地中海貧血是一組由于珠蛋白基因缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或者不能合成，導致血紅蛋白的組成成分改變的常染色體不完全顯性遺傳病。珠蛋白是具有攜帶氧能力的蛋白質。在人體內存在于血液中的血紅蛋白和肌肉中的肌紅蛋白中，一旦珠蛋白含量減少或者功能障礙，都會導致身體組織供氧不足，發生貧血癥狀。研究調查顯示，地中海貧血多發生于我國南方地區，比如廣東、廣西、海南等，這些地區發病率較高，數字顯示，在廣東地區每6個人中就有1人是地中海貧血基因攜帶者[5-6]。臨床上對本病的治療難度較大，因此多提倡預防本病，主要通過婚前檢查、產前診斷等途徑，經臨床醫生診斷，排查本病胎兒，以此降低發病率。鐵過載是本病最常見的并發癥，由于輸血是本病常規治療途徑，長期輸血治療會引發機體過多的沉積鐵元素，從而對心、肝、脾等臟器造成損害，影響患兒的生長，甚至會造成生命威脅。因此在對地中海貧血的預防之外，還要重視患兒發生鐵過載的情況，從而改善臨床治療效果。

1 地中海貧血發生機制、臨床特征

地中海貧血又稱為海洋性貧血，其發病機制是因為機體內珠蛋白基因的缺失或者是珠蛋白基因的突變，當珠蛋白基因缺失或者是突變之后，機體合成珠蛋白所需要的肽鏈的工作就無法正常進行，這四種肽鏈分別是α、β、γ、δ，根據機體合成珠蛋白基因的缺失或者突變的種類所導致的珠蛋白肽鏈缺失的具體條數，可分為不同的地中海貧血類型，一般比較常見的有α、β、γ、δ四種類型，分別對應了四種肽鏈的缺失。比如在某患兒體內有a珠蛋白基因缺失或突變，就會導致機體無法正常合成含有α肽鏈的珠蛋白，或者a肽鏈的合成在體內受到抑制，這就會導致α型地中海貧血，值得關注的是，基因的缺失可以是單個的也可以是多個的。研究發現，地中海貧血是一種遺傳性疾病，一般父母有一方患有本病，那么孩子的患病率就較高，發病后主要表現為溶血性貧血，癥狀輕重不一，大多數都表現為慢性的進行性溶血性貧血，根據病情程度分為輕度、中度、重度，輕度通常無明顯的癥狀，多數患兒察覺不到，中度患兒出生時無明顯異常情況，一般在3周左右會表現出明顯的貧血癥狀，比如機體虛弱乏力、水腫、黃疸等，隨著年齡增長，外表會有一些變化，眼距增寬、鼻子變扁等，甚至會出現感染、溶血等，嚴重的危及生命，重度患兒一部分在出生時就會死亡，另一部分是順利出生，幾個月后表現出神情呆滯、發育遲緩等明顯異常，病情進展迅速[7-8]。

2 地中海貧血鐵過載的病因

重型地中海貧血患者多數都需要長期輸血治療，外源性鐵攝入過量可導致患者體內出現鐵過載，其本質是人體沒有排泄過量鐵的機制，因此需要通過有效的去鐵治療，降低體內鐵負荷，減輕鐵過載危害，顯著改善患者預后。鐵過載是地中海貧血輸血治療的一種常見的并發癥，定期紅細胞輸注是貧血性疾病的主要治療措施，對維持患兒生命起著比較重要的作用，鐵過載就是鐵元素在體內過度沉積，導致重要臟器出現結構性損害和功能障礙，在地中海貧血患兒中屬于繼發性鐵過載。在歐美國家的標準中，排除活動性炎癥、肝病、腫瘤、溶血等因素后，SF＞1000μg/L即可診斷為鐵過載[9]。臨床經驗提示，地中海貧血的患者體內并不缺鐵，補鐵治療往往無法取得良好療效，若持續補鐵更是會造成機體鐵過載，對于鐵過載的患者有可能會因為鐵的沉積導致多個系統的功能障礙，如肝功能異常、腎功能異常、神經系統異常。只有確診為缺鐵的患者才需要進行補鐵治療，臨床上對于缺鐵性貧血的患者可進行補鐵治療，但這種治療并不是終身性的，在去除病因以后，將儲存鐵補至正常則可終止治療，以防出現鐵過載。

3 地中海貧血鐵過載的臨床治療

鐵過載的治療主要是去鐵治療，主要通過手術治療、藥物治療兩種方法，目的是緩解臟器功能損害，降低患兒死亡率，在地中海貧血患兒中，有長期輸血治療需求的都需要持續的去鐵治療。手術治療主要是指靜脈放血術，最適用于原發性鐵過載患者，也適用于重型地中海貧血患者造血干細胞移植術后血象恢復，但不宜用于有貧血的患者，因此在治療上有一定的限制性[10-11]。藥物治療則比較普遍，最主要是采用鐵螯合劑治療，選擇性地結合多余的鐵并促進鐵的排泄，降低體內鐵負荷，去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司是常見的幾種藥物。去鐵酮是一種二齒狀突起的口服鐵螯合劑，口服給藥后于上消化道快速吸收，藥物代謝半衰期為3-4小時，空腹服藥24小時可達血藥峰濃度，經葡萄糖醛酸化代謝失活，最終主要經尿液排出，適用于治療不耐受或不愿意接受去鐵胺治療的鐵負荷過多的、6歲以上的地中海貧血患兒。去鐵胺則屬于羥肟酸絡合劑，羥肟酸基團與游離或蛋白結合的Fe3+和Al3+形成穩定、無毒的水溶性鐵胺和鋁胺復合物（在酸性pH條件下結合作用加強），通過尿液排出，能清除鐵蛋白和含鐵血黃素中的鐵離子，但對轉鐵蛋白中的鐵離子清除作用不強，更不能清除血紅蛋白、肌球蛋白和細胞色素中的鐵離子，臨床主要將其主用于急性鐵中毒的解救藥，在胃腸道中吸收甚少，可通過皮下、肌肉或靜脈注射吸收，并迅速分布到各組織。在血漿組織中很快被酶代謝。去鐵酮是一種有效的口服鐵離子螯合劑，以3:1的比例結合Fe3+，與Fe3+結合后形成復合物，能快速通過細胞膜清除細胞內的鐵，也可動員轉鐵蛋白中的鐵，是治療因長期反復輸血造成的鐵負荷過多的臨床常用藥物，其在肝臟發生葡醛酸化，最后主要以原型藥物、葡醛酸綴合物及鐵螯合物的形式經腎臟排出體外。地拉羅司在歐洲被推薦作為6歲以上地中海貧血鐵過載患兒的一線用藥，目前國內正在進行相關臨床研究，結果均表明其去鐵具有良好的安全性和耐受性[12]。地拉羅司去鐵治療的獲益并非僅僅體現在鐵蛋白水平的降低，更可以改善患者的血液學反應、穩定并逆轉患者的肝纖維化、改善心臟的射血分數以及預防心衰、心律失常等重要心臟事件的發生。

4 相關研究進展

某項入組64例AA伴輸血相關性鐵過載患者的單臂、多中心、前瞻性臨床研究結果證實了地拉羅司對降低患者鐵蛋白水平的有效性及安全性[13]。與去鐵胺相比地拉羅司方便性更好、患兒依從性更高，近期一項針對鐵過載患兒的臨床研究中共入組341例地中海貧血鐵過載患者，經過地拉羅司3個月治療后結果顯示血清鐵蛋白平均降低372μg／L，去鐵效果顯著。陳國華[14]等研究中將地拉羅司分散片用于治療重型β-地中海貧血鐵過載患兒，與去鐵胺組患兒相比，用藥1年后地拉羅司組患兒血清腦損傷指標更低，說明地拉羅司對肝臟、心臟負荷的緩解作用更顯著。王引舟[15]研究中也對比地拉羅司、去鐵胺兩種藥物效果，結果顯示地拉羅司臨床效果顯著高于去鐵胺，且去鐵效果較好，對患兒身體的恢復有極大的促進作用。去鐵胺和地拉羅司是目前主流去鐵治療藥物，去鐵胺價格相對低廉，但由于其半衰期短，需要長時間靜脈或皮下給藥，給藥方式明顯降低患者的依從性，而依從性在本病患兒的治療中是影響去鐵治療效果及預后的重要因素，因此相對來講效果不如地拉羅司，在臨床實際中上需要各方面評估用藥，根據患兒情況制定治療方案。

5 結語

地中海貧血鐵過載的治療是持續性的，因此用藥的效果及安全性均非常重要，不但關系到患兒原發疾病的治療，更關系到患兒的生命安全，在臨床用藥需要根據血液科醫師的指導，重視患兒個體情況及依從性決定如何選擇去鐵治療方案，以保證最終治療效果。