特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機制及治療進展

魏琪璽 綜述，周 竹 審校

(昆明醫(yī)科大學第一附屬 腎臟內科，云南 昆明 650032)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)約占成人腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)的20-30%，MN是腎移植后復發(fā)的主要腎小球疾病(約40%的患者發(fā)生)[1]。MN可分為特發(fā)性膜性腎病(idio pathic membranous nephropathy，IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy，SMN)，由于自身免疫性疾病、感染、藥物、腫瘤等所致的是SMN。IMN主要表現(xiàn)在蛋白尿的程度不同，很多患者表現(xiàn)為NS，部分患者伴有血尿，有些患者則會發(fā)展成終末期腎病[2]。男性膜性腎病患者比女性更多，兒童膜性腎病較為少見[1]。本文著重介紹1型血小板反應蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A)、抗M型磷脂酶A2受體(anti-phospholipase A2 receptor，PLA2R)與IMN的關系，以及IMN的治療。

1 發(fā)病機制

中性內肽酶是第一個導致人類膜性腎病的足細胞靶抗原，它在一名患有急性腎損傷和急性呼吸窘迫綜合征的膜性腎病的新生兒中被檢測到[3]，從而我們推測膜性腎病發(fā)病可能與足細胞抗原有關。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種與IMN相關的靶抗原，如PLA2R、THSD7A和神經(jīng)表皮生長因子1蛋白(NELL-1)[4]。

1.1 PLA2R與IMN

PLA2R是特發(fā)性膜性腎病的主要足細胞靶向抗原，PLA2R是哺乳動物甘露糖受體家族中分泌磷脂酶A2的I型細胞膜受體，在特發(fā)性膜性腎病中，腎小球足細胞中的PLA2R與抗PLA2R抗體形成免疫復合物沉積在腎小球上皮下[5，7]。有研究表明血清抗PLA2R抗體與24小時尿蛋白及白蛋白水平有一定相關性，隨著抗體水平增高蛋白尿程度加重[6]。大約70-80%的IMN患者血清中檢測到的抗PLA2R抗體是IgG4[7]。在未患病人群和其它類型腎小球疾病中不能檢測出來抗PLA2R抗體，對于無法行腎穿刺的患者，可以行血清抗PLA2R 抗體檢測協(xié)助診斷。

1.2 THSD7A與IMN

2014年，Tomas[8]等人發(fā)現(xiàn)了IMN的第二大抗原THSD7A，它是一種I型跨膜蛋白，分子量為250kd，包括胞外段、跨膜結構域以及胞內段。THSD7A和PLA2R都出現(xiàn)在腎小球足細胞膜上，并含有大量的細胞外結構[4]。國內外已有文獻報道有些IMN患者既有抗THSD7A抗體陽性又有PLA2R抗體陽性，彼此之間不排斥，且無交叉反應[9，10]。抗THSD7A 抗體與足細胞THSD7A 抗原結合，使足細胞骨架重排和局部黏附信號活化，足細胞受損，從而出現(xiàn)蛋白尿[2]，抗THSD7A 抗體的主要IgG亞型為IgG4。最新研究顯示，抗THSD7A抗體水平可用于監(jiān)測疾病嚴重程度和治療反應，抗THSD7A抗體滴度低的患者有更好的臨床預后[11]。但是，也有報道顯示，THSD7A可在腫瘤組織中表達，發(fā)現(xiàn)在抗THSD7A抗體陽性的IMN患者中，部分有惡性腫瘤史[2，10，12]。所以，THSD7A陽性的IMN與惡性腫瘤之間可能存在關聯(lián)，這值得進一步深入研究。

2 治療進展

IMN作為一種自身免疫性疾病，發(fā)病機制極其復雜，盡管部分IMN患者能自發(fā)緩解，但IMN也是導致慢性腎衰竭的重要原因，故IMN的治療極為重要。IMN的臨床表現(xiàn)常與預后相關，大約50%～90%的IMN患者表現(xiàn)為NS，其他則表現(xiàn)為非腎性蛋白尿，血尿發(fā)生率低，而蛋白尿的緩解程度與腎功能的預后有很大關系[13]。IMN最終治療目的是預防和(或)防治NS的并發(fā)癥，避免發(fā)展成終末期腎臟病以及改善不良結局。

2.1 對癥治療

所有IMN患者均應給予對癥治療，這包括控制血壓、減輕水腫、預防血栓栓塞和心血管不良事件。研究表明，鈉通道阻滯劑阿米洛利和噻嗪類利尿劑是減輕膜性腎病水腫的有效藥物，使用血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensi II receptor blockers，ARB)或血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme，ACEI-I)不僅能控制血壓、保護腎臟，還可以減少蛋白尿[14]。IMN患者容易發(fā)生腎靜脈血栓，對于那些有高脂血癥的患者，可給予他汀類藥物降脂治療，而當血清白蛋白小于22 g/L時，可以加用抗凝藥物預防血栓。2012年KDIGO指南推薦，對癥治療只建議6個月，若出現(xiàn)腎功能惡化或治療無效時，需加用免疫抑制劑。

2.2 免疫抑制劑治療

對于對癥治療無反應或在對癥治療期間發(fā)生不良反應的高危患者，應考慮免疫抑制治療，從而防止腎功能惡化，單用糖皮質激素治療膜性腎病效果不理想，常需要糖皮質激素與烷化劑或鈣調磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療。

2.2.1 糖皮質激素聯(lián)合烷化劑

Ponticelli等[15]人進行了一項長達10年隨訪的隨機研究，在該實驗中，81例IMN和NS患者被隨機分配，對癥治療39例，42例接受甲潑尼龍和苯丁酸氮芥交替治療，治療時間長達6個月，結果顯示甲潑尼龍和苯丁酸氮芥治療組10年無終末期腎病的生存率以及腎病綜合征完全或部分緩解率更高。一項包含36項研究的薈萃分析結果顯示，與非免疫抑制治療相比，環(huán)磷酰胺和氨苯丁酸氮芥可降低死亡或終末期腎病的風險[16]。因此，使用甲潑尼龍和苯丁酸氮芥交替治療6個月，不僅可以增加蛋白尿緩解的可能性，甚至在長期內也可以防止腎功能惡化。但是使用該方法也存在相應的風險，包括機會性感染、病毒性肝炎再激活、脫發(fā)、性腺損傷、出血性膀胱炎(僅使用環(huán)磷酰胺)、腫瘤(骨髓增生異常綜合征、急性髓性白血病、膀胱、輸尿管癌)和中毒性肝炎，考慮到細胞毒藥物的副作用，故建議在治療MN患者時應優(yōu)先使用環(huán)磷酰胺而不是苯丁酸氮芥，并要限制劑量，以盡量減少藥物不良反應的發(fā)生[14]。根據(jù)KDIGO《2021年腎小球疾病管理指南[10]》的建議，為降低惡性腫瘤的發(fā)生，環(huán)磷酰胺累積量應小于25 g，若患者需要維持生育能力，環(huán)磷酰胺累積量不應超過10 g。

2.2.2 糖皮質激素聯(lián)合鈣調磷酸酶抑制劑

鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)治療IMN能顯著的降低蛋白尿，常用的鈣調磷酸酶抑制劑包括他克莫司(tacrolimus，TAC)和環(huán)孢素(cyclosporin，CsA)。CsA可改善進行性腎功能喪失患者的蛋白尿，延緩腎功能下降的速度，國外文獻分析[14]環(huán)孢素與環(huán)磷酰胺在MN治療中的作用，結果顯示CsA能更快的緩解誘導使蛋白尿減少和血清白蛋白升高，但CsA比起環(huán)磷酰胺復發(fā)率更高。一項關于IMN不同治療方案療效對比的分析[17]表明，TAC聯(lián)合激素在治療4周時效果優(yōu)于單用激素和激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，表明激素聯(lián)合TAC在治療初期即可見效，且激素聯(lián)合TAC治療IMN可迅速緩解蛋白尿，治療效果優(yōu)于單用激素及激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。

2.2.3 抗CD20抗體

由于烷化劑的毒性和鈣調磷酸酶抑制劑的長期腎毒性，以及它們作為單藥治療或不使用強的松時高復發(fā)風險，抗CD20抗體，特別是利妥昔單抗已經(jīng)成為越來越受歡迎的一線治療[1]。抗CD20抗體通過降低抗PLA2R抗體水平以減少補體活化和足細胞損傷，使蛋白尿減少，從而使IMN得到緩解[18]。部分病例報告表明，新的抗CD20抗體如奧伐木單抗、奧濱尤妥珠單抗等可以有效治療難治性或多次復發(fā)性IMN[1]。抗CD20抗體作為一種新型生物療法，在未來可能會發(fā)揮更大的作用，值得我們去嘗試、探索和研究。

3 結語

目前膜性腎病患者呈上升趨勢，需要引起我們腎內科醫(yī)生的高度重視，在過去的數(shù)十年時間里，我們對IMN的病理生理有了實質性的了解，IMN是一種自身免疫性疾病，是由自身抗體與腎小球足細胞上的抗原結合并沉積在腎小球毛細血管壁中所致。隨著PLA2R和THSD7A作為主要靶抗原被發(fā)現(xiàn)，PLA2R抗體和THSD7A抗體作為IMN診斷的生物標志物逐漸被接受，我們在了解IMN的發(fā)病機制方面也取得了重要進展，但仍有新的問題，如：PLA2R抗體在評估IMN活動性及預后的價值分析，THSD7A抗體陽性IMN患者合并惡性腫瘤的研究等，值得我們進一步探索。目前國內對IMN治療的研究有一定局限性，缺乏高效、辯證統(tǒng)一且安全的治療方案，由于不同患者個體差異較大，為了能夠精準、及時的治療，我們要結合患者的具體情況制定個體化治療方案，使患者得到最大獲益。