超聲內鏡引導下膽道引流術的研究現狀及應用進展

馬文壯，葛楠，呂揚，劉子銘，孫思予

（中國醫科大學附屬盛京醫院消化內科，沈陽 110004）

超聲內鏡引導下膽道引流術（endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD）已成為經內鏡逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）失敗時進行膽道引流的一項重要技術［1］。目前ERCP仍是膽管引流的首選方法，但有部分患者無法行ERCP治療，其中約5%～10%是由于十二指腸乳頭不可接近或內鏡無法插入十二指腸乳頭，包括解剖結構改變、壺腹周圍憩室、胃流出道梗阻或十二指腸支架原位植入等。以往的臨床治療中，當ERCP失敗時，可進一步行經皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）。然而，PTBD后出血、膽漏、引流管錯位、復發性感染和急性膽管炎等不良事件發生率高達33%［2］。

當ERCP失敗時，EUS-BD 已成為 PTBD 或手術的最佳替代方案之一。GIOVANNINI等［3］在2001年首先報道了 EUS-BD 的臨床應用。在過去的二十多年里，多項研究證明了該技術的有效性和安全性。介入性超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）國際指南［4］和惡性膽道梗阻EUS-BD的國際共識［5］均指出：在有條件的醫療機構，EUS-BD應作為ERCP膽道引流失敗的首選治療。

EUS-BD具有多項優點，該技術微創，可在ERCP失敗后直接執行；可實現肝內和肝外膽管的引流；術中及術后幾乎沒有手術疼痛感；與PTBD不同，EUS-BD沒有外引流管，不會發生引流管脫落，不限制患者的日常活動；行EUS-BD患者的平均住院時間較短（接近于 ERCP），不良事件發生率遠低于PTBD［6］。

本文擬對EUS-BD研究現狀及應用進展做一總結，以期指導臨床治療方案的選擇。

1 EUS-BD與PTBD對比

如前所述，PTBD術后并發癥發生率較高［2］。與PTBD相比，評估EUS-BD療效和安全性的前瞻性隨機對照研究數據比較有限。在一項納入25例患者的小型前瞻性隨機對照研究［7］中，首次比較了超聲內鏡引導下膽總管十二指腸吻合術（endoscopic ultrasound-guided choledochoduodenostomy，EUS-CDS）與PTBD的療效和安全性，認為2種方法的療效、安全性、技術成功率、臨床成功率和不良事件發生率相同。

GIOVANNINI等［5］在一項EUS-BD和PTBD的前瞻性多中心研究中，共納入41例患者，均非右側膽管狹窄，中期結果顯示，PTBD組的并發癥發生率為60%，而EUS-BD組為35%，PTBD組隨后停止招募。在ERCP失敗的73例患者中，回顧性分析兩者的優劣，結果顯示，PTBD組的技術成功率較高，但與EUS-BD組的臨床成功率相當［6］，而PTBD不良事件發生率和住院成本則更高。

一項對比ERCP聯合EUS-BD和PTBD治療肝門部膽道惡性梗阻的單中心研究［8］結果顯示，ERCP聯合EUS-BD組在術后3個月和6個月發生再發膽道梗阻率、膽道再狹窄干預率顯著低于PTBD組，而并發癥發生率無明顯差異。

有研究［9］對比了超聲內鏡引導下肝胃吻合術（endoscopic ultrasound-guided hepaticogastrostomy，EUS-HGS）、超聲內鏡引導下胃腸吻合術（endoscopic ultrasound-guided gastroenterostomy，EUS-GE）和PTBD在輸入袢綜合征中的療效，結果顯示，2個EUS組的膽紅素下降率高于PTBD組，再次干預率則較低，不良事件僅發生于PTBD組。因此，在輸入袢綜合征治療中，EUS優于經皮引流，EUS-HGS和EUS-GE效果相當，EUS-HGS可以作為EUS-GE不可行或失敗時的挽救性治療手段。

SAWAS等［10］對比了EUS-CDS和PTBD治療遠端惡性膽道梗阻的療效，結果顯示，與PTBD相比，EUS-CDS能夠減少不良事件和再次干預，提高了晚期惡性腫瘤患者的生活質量；對于預期壽命超過50 d的患者，EUS-CDS可能是首選的膽道引流方法。最近的一項薈萃分析顯示，EUS-BD和PTBD的技術成功率無明顯差異，但在臨床成功率和術后不良事件發生率方面，EUS-BD則更具優勢。重要的是，EUSBD與更低的再干預率相關，且更具成本效益［4］。

2 EUS-BD與ERCP的對比

ERCP失敗的主要原因包括插管失敗、上消化道解剖結構改變、壺腹扭曲、胃流出道梗阻、壺腹周圍憩室及腸內支架。ERCP實施過程中，十二指腸乳頭插管成功率與不良事件的發生率顯著相關。困難乳頭插管會增加操作次數，延長手術時間，出現包括ERCP術后胰腺炎、膽管出血等不良事件。研究［10-11］顯示，ERCP操作5 min內完成插管時，胰腺炎發生率＜3%，但當操作超過 10 min或超過10次才完成深插管時，術后胰腺炎發生率將超過10%。因此，對于ERCP失敗，尤其因解剖結構改變或預期難以插管的患者，EUS-BD是很好的主要替代方案。

迄今為止，暫未見大規模、多中心、前瞻性的研究用于評估 EUS-BD 作為主要引流技術與 ERCP 對比的研究。一項納入208例患者的多中心回顧性研究［11］表明，ERCP與EUS-BD的有效率、并發癥發生率等基本一致，但前者術后胰腺炎發生率更高。另一項納入18 例病例的小型前瞻性臨床研究［12］表明，EUS-BD總體成功率為 94%，并發癥發生率為 11%，作為一線膽道引流的治療手段安全有效。在針對膽道解剖結構異常患者的EUS-BD療效分析中，有研究［13］應用順行支架的技術治療了20例患者并進行了回顧性分析，結果顯示，EUS 引導的順行支架置入術的技術成功率和臨床成功率為95%。

此外，EUS-BD可用作括約肌預切開術的替代方法。一項回顧性研究［14］表明，當EUS-BD可用時，ERCP失敗率會降低，EUS-BD的成功率（95.1%，95%CI：89.7%～100%）顯著高于預切開法（75.3%，95%CI：68.2%～82.4%，P＜ 0.001），支持 EUS-BD作為插管失敗后預切的替代方法。對于EUS-BD是否可作為惡性梗阻的主要引流手段，有待行隨機研究以進一步探索。

3 引流途徑的選擇

EUS-BD有多種引流方式可供選擇，各引流方式操作方法不同，操作難度也不同［15］。引流可以使用肝外或肝內方法，通過透壁引流途徑或經十二指腸乳頭途徑實現。肝外途徑是利用內鏡透過十二指腸壁進入膽管，在EUS引導下置入支架，實現膽總管十二指腸吻合（choledochoduodenostomy，CDS），或經十二指腸乳頭放置支架的會合/順行技術。肝內途徑可將內鏡置于胃內，在EUS引導下，導絲從胃進入肝左葉，通過順行或 EUS 會合技術（EUS-rendezvous technique，EUS-RV）放置支架，或通過肝胃吻合（hepaticogastrostomy，HGS）放置支架。關于選用何種入路行 EUS-BD，目前尚無普遍共識，臨床決策中主要基于患者的解剖結構和梗阻程度。

3.1 肝內途徑與肝外途徑對比

有研究對比了肝外途徑和肝內途徑，但所得結論有差異。一項納入245例病例的回顧性對照研究［16］顯示，肝內、肝外途徑的成功率相似。有研究評估了使用EUS-RV技術治療遠端膽總管阻塞的肝內和肝外方法，證實兩者成功率相當。但肝內途徑與術后疼痛評分高、手術時間和住院時間長有關［17］。DHIR等［18］回顧性分析了65例肝內外途徑的并發癥發生率及臨床成功率等數據，結果顯示，肝內入路的并發癥發生率較高，且肝內途徑中有3例患者在手術后死亡，但2種技術的臨床成功率相當。在同一項研究中，也回顧比較了經腔和經乳頭支架置入術以及直接和會合支架置入術的并發癥發生率，結果未見顯著差異。該結論也被一項多中心的前瞻性研究［19］證實，該研究認為肝外途徑可減少手術時間、住院時間，并降低中度不良事件發生風險。總之，目前的研究表明，雖然肝內和肝外途徑的成功率相同，但后者似乎更安全。

3.2 EUS-CDS

EUS-CDS的手術流程如下：常規麻醉后，使用19號針穿刺膽總管并進行膽管造影，確認穿刺位置后插入導絲，使用球囊擴張膽管，置入支架。術中所需工具和設備大部分與ERCP相同。目前臨床應用的支架種類包括塑料支架、豬尾膽管支架、直式膽管支架和自膨脹金屬支架（未覆膜、半覆膜和全覆膜）等。

近期的一項回顧性研究［20］顯示，256例患者中有239例（93.3%）成功進行了EUS-CDS手術。其中，230例患者的臨床癥狀得到顯著改善，25例（10.5%）患者發生了27次術后不良反應。在一項包括了12項研究共623例患者的薈萃分析中［21］，EUS-CDS的手術成功率為95.0%（288/303），臨床成功率為93.1%（268/288）。

3.3 EUS-HGS

EUS-HGS的手術流程與EUS-CDS相似，常見膽管穿刺點包括Ⅲ段膽管（B3）和Ⅱ段膽管（B2）［22］。術中所需工具和設備與EUS-CDS大體相同。LI等［21］的薈萃分析顯示，EUS-HGS的手術成功率為96.6%（309/320），臨床成功率為91.3%（282/309），術后早期不良事件的發生率為17.5%（56/320）。MAO等［23］在納入13項研究的薈萃分析中發現，EUS-HGS的手術成功率為94.75%（379/400）。

根據目前的臨床隊列研究及薈萃分析結果，EUS-CDS和EUS-HGS在手術及臨床成功率和術后不良事件發生率等方面并無明顯優劣差異。少數基線研究得出的結論尚不一致。一項針對惡性梗阻性黃疸的單中心回顧性研究［24］中，研究者納入了39例病例以分析EUS-HGS與EUS-CDS的優劣，結果顯示前者的支架通暢時間更長；針對EUS-BD主要不良事件反流性膽管炎的發生率的分析顯示，EUS-CDS是唯一的風險因素（優勢比10.28；95%CI：1.686～62.733，P=0.012）。另一項單中心的前瞻性研究［25］中，納入的病例為ERCP失敗的無法外科手術切除的遠端惡性膽道梗阻患者，49例患者隨機分組行EUS-HGS或EUS-CDS，結果顯示，這2種方法的技術成功率、安全性和手術時間大致相同，此外，生活質量評估顯示無明顯差異。就臨床成功率而言，EUS-HGS略高，但并無統計學差異。最近的一項系統評價顯示，EUS-CDS和EUS-HGS在療效和安全性方面無顯著差異［26］。

總之，總體數據表明，EUS-HGS和EUS-CDS同樣有效和安全。然而，在臨床成功率和安全性方面則更支持 EUS-HGS，但數據相當有限。

3.4 EUS-RV

EUS-RV手術流程如下：常規麻醉后，EUS引導下使用19號或22號穿刺針穿刺膽總管，回抽膽汁確認位置，注入造影劑顯示膽道樹；將導絲插入膽管推進至十二指腸；退出穿刺針和EUS，將治療性十二指腸鏡沿導絲插入十二指腸，完成膽管插管。穿刺點可放置塑料支架、鼻膽管或金屬支架。

EUS-RV中入路選擇較復雜，根據MATSUBARA等［27］對于2017年至2020年16例ERCP失敗后的EUSRV病例進行算法分析，結果顯示，選擇遠端肝外膽管/十二指腸第二段作為穿刺點可顯著減少手術時間。

3.5 順行技術

對于順行技術的臨床研究數據較為有限。根據近期的1例病例報道［28］，EUS引導下的順行介入技術有望成為術后膽道狹窄或梗阻的理想治療方案。同時，亦有單中心回顧性研究［29］結果顯示，接受EUS引導下的順行介入患者的輻射暴露顯著高于EUSHGS組，提示內鏡醫師在選擇EUS-BD路徑時可能亦需考慮輻射暴露情況。

3.6 經乳頭入路與透壁入路比較

比較經乳頭入路與透壁技術的數據有限。KHASHAB等［30］在35例患者中比較了EUS-RV與透壁技術，結果顯示，技術成功率、臨床成功率、住院時間及膽紅素水平下降具有可比性，且2組的不良事件和長期結果相似，表明這2種技術同樣安全有效。DHIR等［18］的研究顯示，經乳頭和透壁途徑手術的成功率和并發癥發生率沒有差異。最近的一項薈萃回歸分析［31］表明，經乳頭引流方法成功率更高、并發癥更少。2種入路的技術成功率比較并無差異。考慮到上述所有數據，尚無嚴謹的多樣本多中心的隨機對照試驗支持 EUS-BD為最佳應用選擇。目前認為，需要結合患者自身的解剖結構變異程度和身體狀態確定最佳策略。

3.7 EUS-BD路徑選擇

在臨床應用中，EUS-BD路徑通常根據患者十二指腸乳頭情況進行選擇［32］。如果患者十二指腸乳頭存在解剖畸形、纖維化覆蓋或在ERCP術后不能順利插管，可選擇EUS引導的順行技術；如果仍可插管，則可選擇EUS輔助的會合技術；在上述技術失敗時，可選擇EUS-CDS或EUS-HGS。根據歐洲胃腸內鏡學會（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）最新的治療性EUS指南［33］建議，EUS-HGS應僅在專家中心進行，并需在仔細考慮所有治療方案后進行。

4 膽道良性狹窄的EUS-BD

關于膽道良性狹窄中使用EUS-BD 治療的數據很少，因為大多數研究僅包括惡性狹窄或沒有評估惡性和良性狹窄之間的差異。最近發表的一項薈萃分析［4］表明，483 例患者中只有4例具有 EUS-BD 的良性適應證。一項納入240例EUS-BD患者的多中心、非隨機研究［16］中，共納入了包括194 例惡性疾病和44例良性疾病，與良性疾病相比，惡性疾病的成功率更高（90.2% vs 77.3%，P=0.02），不良事件發生率相同。這種差異的一個可能解釋是在惡性疾病中，膽管擴張更顯著，且可能被腫瘤固定在十二指腸或胃上。另一種解釋可能是與所使用的支架類型有關。金屬支架或塑料支架的選擇通常取決于疾病的病因和分期；對于良性疾病，通常使用塑料支架。最近的一項系統回顧和薈萃分析［26］表明，惡性狹窄的臨床成功率高于良性狹窄，而2組的技術成功率相同。值得注意的是，目前的研究多集中于惡性疾病，良性疾病的樣本數量很少，因此，需要進一步的前瞻性研究來確定 EUS-BD 在良性狹窄中的作用。

5 EUS-BD的不良事件

EUS-BD的主要不良事件包括膽漏、出血、膽管炎、敗血癥和腹膜炎，較罕見的并發癥有腹膜腔內支架移位和致命性穿孔［31，34］。早期由于技術手段不成熟、配套設備不完善等因素，文獻［31，34］報道的EUS-BD技術的不良事件發生率為3.4%～38.6%，平均不良事件發生率達17.0%～18.9%。但隨著技術進步和器械研發的進展，最近發表的研究［8，35-37］顯示，EUS-BD的實際并發癥發生率較低。且在持續使用抗血小板和（或）抗凝藥物的患者中，行EUS-BD后出血的情況很少發生［38］。

最近的研究中并發癥發生率較低的部分原因可能是操作者越來越多地使用金屬支架，這些支架是專門為該適應證設計的，可能降低膽漏的發生率。過去，EUS-BD多使用塑料支架，容易導致較高的膽汁滲漏率。KHASHAB等［39］對EUS-HGS與EUSCDS進行了一項國際多中心研究，結果表明，與金屬支架相比，接受塑料支架植入患者的不良事件明顯更常見（43% vs 13%）。GUPTA等［18］的研究表明使用塑料支架與較高的膽管炎發病率有關。最近的1項薈萃分析［26］證實，金屬支架的不良事件發生率低于塑料支架。因此，目前EUS-BD推薦使用金屬支架，可降低不良事件發生率，提高技術成功率。

6 展望

EUS-BD是一種新興的技術，目前的研究已充分證明其安全性和有效性，臨床上已越來越多地被用作ERCP失敗后PTBD的更好的替代治療手段。

目前關于EUS-BD的研究熱點主要集中在教學模型方面，主流研究方向是構建穩定有效的梗阻性黃疸豬模型，以供內鏡醫師練習EUS-BD技術或進行改良支架的動物實驗。國內外的研究［40］進展多為通過射頻消融技術構建動物模型，但這一方式的成模時間多在2周以上，且造價較高，難以在所有中心普及使用。另一研究方向為通過互聯網技術幫助練習EUS-BD技術，如通過增強現實（augmented reality，AR）技術及虛擬現實（airtual reality，VR）技術幫助新手學員學習EUS技術。

另一方面，目前尚無設計嚴謹的隨機對照試驗支持EUS-BD的最佳實施策略，現階段公認的最佳手段是根據患者的解剖結構和狀況進行個體化處置。相信隨著技術進步和研究的深入，EUS-BD作為主要的膽管引流技術，將會發揮更加重要的作用。