阿達木單抗治療幼年特發性關節炎的療效分析

張洲，王秀麗，趙成廣，杜悅

（中國醫科大學附屬盛京醫院小兒腎臟風濕免疫科，沈陽 110004）

幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是16歲以下兒童以不明原因、持續6周以上關節腫脹或積液為特征的自身免疫性疾病。JIA病因尚不明確，可能與遺傳、環境、免疫及感染等多種因素有關。JIA發病機制復雜且存在異質性，各亞型間致病的炎癥通路不完全相同，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、IL-18等細胞因子及其下游JAK-STAT通路、免疫活性細胞（T、B淋巴細胞）均參與其中［1-2］。

與傳統改善病情的抗風濕藥物廣泛抗炎的作用不同，生物制劑通過特異性拮抗某種細胞因子或抑制某種免疫細胞活性，阻斷炎癥通路，從而達到治療作用。目前臨床常用的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗、依那普利和阿達木單抗。其中，阿達木單抗是全人源化的抗TNF-α單克隆抗體，可特異性與TNF-α結合并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體相互作用，降低生物活性［2-3］。國外已有多項研究［4-8］證實阿達木單抗治療JIA具有很好的療效和耐受性。2009年美國食品及藥品管理局批準阿達木單抗治療4歲以上多關節型JIA［2］。隨后歐洲通過了阿達木單抗與甲氨蝶呤聯合用于2歲以上對傳統抗風濕藥物效果不佳的多關節型JIA的治療［9］。我國也在2019年通過了阿達木單抗用于2歲以上多關節型JIA的治療［2］。目前，國內關于阿達木單抗治療JIA的臨床效果及安全性的研究鮮有報道。2019年1月至2021年1月我院收治的7例JIA患兒采用阿達木單抗治療，療效顯著，且未發生嚴重不良反應，現報道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年1月至 2021年1月中國醫科大學附屬盛京醫院小兒風濕免疫科收治的JIA患兒的臨床資料。納入標準：（1）JIA確診（除外全身型）；（2）常規治療無效；（3）既往應用抗風濕藥物和其他生物制劑療效不佳或存在預后不良因素或并發癥（重要關節受累或出現骨破壞、伴有眼虹膜睫狀體炎等）；（4）治療方案均符合2019年美國兒科學會提出的應用生物制劑治療建議［4］；（5）患兒監護人均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：急性感染和存在活動性結核感染。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

共納入7例。男4例、女3例；附著點炎型3例，少關節型2例，多關節型2例；年齡 6～13歲；病程2個月～1.5年。6例患兒曾應用過依那西普或英夫利昔單抗治療不緩解，其中4例重要關節受累，1例骨破壞，1例虹膜睫狀體炎。

1.2 治療

阿達木單抗（24 mg/m2）皮下注射，1次/2周。療程24周以上。同時均給予口服非甾體類抗炎藥、甲氨蝶呤和（或）來氟米特；患兒均進行相應的理療和功能鍛煉。

1.3 療效及不良反應

以28處關節疾病活動度（disease activity score based on 28 joints，DAS28）［10］和幼年關節炎活動性系統評分（juvenile arthritis disease activity score，JADAS）［11］為標準評估疾病活動度，評估指標包括壓痛關節數量、腫脹關節數量、醫生與患者基于100 mm視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）以及急性期反應［紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）］。DAS28評分標準：DAS28-CRP≥4.1，高度活動；2.7～＜4.1，中度活動；2.3～＜2.7，低度活動；＜2.3，緩解。DAS28-ESR≥5.1，高度活動；3.2～＜5.1，中度活動；2.6～＜3.2，低度活動；＜2.6，緩解。JADAS評分標準：多關節型＞8.5或少關節型＞4.2提示疾病處于高度活動狀態，≤1.0提示疾病處于非活動狀態。隨訪6個月，在治療前、治療24周后采用 JADAS評分評估，治療中1次/月采用DAS28評分評估。記錄不良反應（注射過敏反應，血常規、肝、腎功能，并發感染、腫瘤等）發生情況。

2 結果

患兒在應用阿達木單抗治療后病情逐漸減輕。治療4周后，2例（28.57%）癥狀達到臨床緩解。治療12周后，6例（85.71%）癥狀達到臨床緩解。治療24周后1例失訪脫落，其余5例病情持續緩解，用藥時間最長達16個月，未出現復燃情況。1例患兒在足量應用阿達木單抗12周癥狀持續不緩解，DAS28評分與JADAS評分均提示高度活動，遂停用阿達木單抗，改為托珠單抗治療。2周后患兒關節壓痛消失，CRP和ESR降至正常，8周后關節腫脹緩解，但12周后病情再次復燃。

不良反應發生情況的統計結果顯示，7例均未見局部注射反應、過敏反應，隨訪時間內均未見活動性結核感染、腫瘤等嚴重不良反應。1例在治療4個月后出現轉氨酶輕度增高，給予口服保肝藥物，1個月后復查肝功能恢復正常。其他患兒血常規、肝腎功能未發現異常。

3 討論

近年來JIA治療快速發展，治療藥物包括傳統非甾體類抗炎藥、以甲氨蝶呤為代表的抗風濕藥物、免疫抑制劑等。研究［4］顯示，部分JIA患兒傳統治療效果不佳、緩解后易復燃或不能耐受等。TNF-α是一種促炎性細胞因子，可由幾種不同的免疫細胞（巨噬細胞和淋巴細胞等）和非免疫細胞分泌。TNF-α與靶細胞表面的TNF受體結合后可激活多條信號轉導通路，促進IL-1、IL-6等細胞因子的表達，激活細胞凋亡的信號轉導通路，激活趨化因子及其受體等的表達，趨化炎癥細胞的聚集浸潤，產生炎癥反應［12］。TNF-α在JIA的發病過程中具有重要作用，相關生物制劑的問世給JIA的治療帶來重大改變，使其有可能長期維持最小疾病活動度甚至完全緩解。

目前，臨床上拮抗TNF-α的生物制劑有英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗3種。其中，阿達木單抗與含有鼠源成分的英夫利昔單抗相比，不存在種屬間的免疫原性，較少引起過敏和自身免疫樣綜合征。另外，阿達木單抗是皮下注射，在家里就能夠完成；而且相對于依那西普（2次/周），阿達木單抗（1次/2周）降低了用藥頻率，更適合兒童使用，減少了患兒對治療的恐懼心理，獲得更好的依從性。經濟治療負擔也低于依那西普［13］。

本研究6例患兒既往應用依那西普或英夫利昔單抗療效不佳，屬于難治性JIA。應用阿達木單抗治療結果顯示，阿達木單抗可誘導活動性JIA快速緩解，治療12周后患兒關節腫脹疼痛癥狀迅速消失，血清學急性期反應指標降至正常，達到臨床緩解。可見阿達木單抗對于既往應用過依那西普或英夫利昔單抗治療效果不佳的患兒有良好的效果。JIA發病機制復雜，阿達木單抗治療也存在局限性。本研究1例少關節型JIA患兒在先后應用依那西普和阿達木單抗后，疾病活動均未得到很好控制，更換妥珠單抗治療后，關節癥狀明顯緩解。由此可見JIA發病機制的異質性是臨床治療中的棘手問題，但目前越來越多的用藥選擇為患者帶來了希望。

國內外已有多項臨床研究證實了阿達木單抗對于JIA治療的有效性和安全性。在應用非甾體類抗炎藥和抗風濕藥物治療基礎上加用阿達木單抗，關節癥狀明顯改善，相關炎癥指標明顯下降，多數患兒在用藥最初的3個月內癥狀明顯改善，并可長期維持疾病低或非活動狀態，停藥后最長維持癥狀緩解可達5年，且不良反應少［5-6，11，14］。一項對729例JIA患者回顧性研究［15］顯示，236例患兒接受了阿達木單抗的治療，依據美國風濕病學會兒科達標率30、50、70、100的緩解標準，阿達木單抗的緩解率為67%、59%、43%、27%。對比分析發現阿達木單抗、依那西普、托珠單抗治療JIA的療效相當，均未出現結核菌感染、機會致病菌感染或惡性腫瘤。而且阿達木單抗治療JIA并發的慢性眼葡萄膜炎有很好的療效［16］。BIESTER等［17］應用阿達木單抗治療16例對激素、甲氨蝶呤、環孢素、來氟米特、依那西普或英夫利昔均無效的慢性葡萄膜炎患兒均有很好的療效。本研究中1例虹膜睫狀體炎在應用常規藥物和依那西普后治療無效后改為阿達木單抗治療，眼部癥狀和體征明顯改善，與以往研究結果一致。阿達木單抗治療JIA相關性葡萄膜炎療效確切，但遠期療效還需要大樣本、多中心的隨機對照研究進一步證實。

國外多項大樣本臨床研究發現，由于阿達木單抗拮抗TNF，抑制免疫系統，且需要反復皮下注射，因此不良反應事件以感染和注射部位局部反應最常見，也易誘發腫瘤發生。LOVELL等［8］對171例應用阿達木單抗治療JIA的患兒進行了長達6年以上的隨訪中發現，有12例嚴重感染，但無充血性心力衰竭相關不良事件、脫髓鞘疾病、狼瘡樣綜合征、惡性腫瘤、肺結核或死亡病例。本研究所有患兒在用藥后均未出現嚴重的不良反應，無腫瘤、結核及其他病源感染事件的發生，因此認為阿達木單抗具有很好的安全性，但機會性感染和發生腫瘤的可能性尚需長期隨訪。

綜上所述，阿達木單抗治療JIA療效顯著，對于依那西普和英夫利昔單抗治療無效的JIA仍有較好的效果；可以緩解JIA患兒的骨質損傷和虹膜睫狀體炎癥狀。另外，阿達木單抗不良反應輕微，使用方式簡單，價格合理，增加了患兒的依從性，值得臨床推廣應用。本研究樣本量較小，隨訪時間較短，關于阿達木單抗治療JIA的遠期療效和安全性，減量停藥后病情是否長期維持緩解等問題仍需進一步研究論證。