維生素D缺乏對女性生殖健康的影響

何志偉，胡欣，陳國芳，劉超

(南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌科 江蘇省中醫藥研究院，南京 210028)

維生素D作為維持人體健康的重要營養素之一，不僅在調節機體的鈣、磷代謝平衡方面發揮重要作用，還可促進細胞的生長和分化，并參與機體的免疫調節。近年的研究表明，維生素D在調節女性生殖健康方面同樣扮演重要角色[1]。如妊娠期間，母體的新陳代謝會經歷多種生理過程改變，其中1,25-二羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin D,1,25-(OH)2D]在妊娠早期開始升高，妊娠晚期達到高峰，通常比非妊娠婦女高2～3倍，從而保證胎兒的健康生長發育[2]。然而，隨著人們生活方式的改變以及環境因素的影響，維生素D缺乏已成為一個全球性的健康問題，孕婦人群維生素D缺乏的現象尤為普遍[3-4]。維生素D缺乏可導致不良妊娠結局，且可引起多種生殖系統疾病。現就維生素D缺乏對女性生殖健康的影響進行綜述。

1 維生素D的合成、代謝及生理作用

維生素D是一種脂溶性的固醇類物質，其來源包括內源性和外源性，外源性主要通過飲食獲得，來源于植物性食物的為維生素D2，又稱麥角鈣化醇；來源于動物性食物的為維生素D3，也稱膽鈣化醇，如雞蛋、牛肉、魚油等食物中含量較豐富[5]。內源性維生素D通過紫外線照射，由皮膚中所含的7-脫氫膽固醇轉化而來，據估計，人體約80%的維生素D來自皮膚的內源性合成，僅20%源于食物攝入[6]。人體維生素D水平存在顯著的個體差異，過度避光、減少戶外活動可導致維生素D缺乏。此外，維生素D水平受季節變化的影響較大，冬季維生素D缺乏更易發生。

維生素D2和維生素D3無活性，兩者間不能相互轉化。維生素D3需要經過兩次羥化才具備激素的生物活性，首先在肝內25-羥化酶的催化下生成25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D,25-(OH)D]；再經過近端腎小管上皮細胞內1α-羥化酶的催化生成生物活性最高的1,25-(OH)2D，即鈣三醇。鈣三醇的生物活性是25-(OH)D的3倍以上，但后者在血液中的濃度是前者的1 000倍，且半衰期長，因而常以25-(OH)D作為維生素D水平的檢測指標。維生素D的主要生理作用是促進小腸黏膜對鈣和磷的吸收，使血鈣和血磷維持在正常水平，從而促進骨的鈣化，有利于骨骼的生長和功能正常[5]。1,25-(OH)2D通過與維生素D受體結合發揮激素樣作用，維生素D受體廣泛存在于全身各組織和器官，包括骨骼、甲狀旁腺、卵巢、睪丸、胎盤等。

2 維生素D缺乏對女性生育的影響

2.1維生素D缺乏降低女性妊娠率并增加流產風險 目前中國維生素D的臨床應用共識認為血清25-(OH)D<10 μg/L為維生素D嚴重缺乏，10～20 μg/L為維生素D缺乏，20～30 μg/L為維生素D不足[7]。維生素D缺乏顯著影響女性生育功能。一項納入了132名育齡期女性的觀察性研究顯示，維生素D不足的比例達13.9%；此外，補充維生素D以及血清25-(OH)D充足者的妊娠率明顯高于未服用維生素D者，相反，低維生素D攝入以及低25-(OH)D水平婦女的妊娠率則明顯較低[8]。Mumford等[9]對一項前瞻性隊列研究進行了二次分析，該研究納入了1 191例有流產史的婦女，共接受6個月經周期的隨訪，結果顯示，有53%的女性存在維生素D不足，且孕前維生素D攝入充足女性的臨床妊娠率及活產率高于維生素D不足的女性。此外，孕前維生素D水平與流產風險密切相關。Zhang等[10]進行了薈萃分析，共納入5項研究，包括10 630名孕婦，亞組分析顯示，血清25-(OH)D<20 ng/ml時，妊娠早期自發性流產風險顯著增加(RR=2.24，95%CI1.15～4.37)。

2.2維生素D缺乏增加早產、低體重兒、小于胎齡兒的發生風險 妊娠期維生素D缺乏不僅影響母體健康，還可對胎兒造成危害。Miliku等[11]研究發現，妊娠中期母體25-(OH)D缺乏可導致胎兒生長受限，且母體低25-(OH)D水平與早產、低出生體重兒以及小于胎齡兒的風險增加有關。Chen等[12]觀察中國人群發現，孕前體重不足(體質指數<18.5 kg/m2)是維生素D缺乏的危險因素，而維生素D缺乏可增加早產兒的發生風險。為了評估妊娠期補充維生素D對胎兒生長的影響，Maugeri等[13]的一項薈萃分析顯示，母體補充維生素D對新生兒出生體重、身長、頭圍均有積極影響，且可降低低出生體重兒和小于胎齡兒的發生風險。總之，維生素D缺乏影響女性生育，可導致諸多不良妊娠結局，妊娠期增加維生素D的攝入會有更多的臨床獲益。

3 維生素D與女性生殖系統疾病的關系

3.1維生素D與多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS) PCOS是育齡期女性常見的一種內分泌及代謝異常疾病，以稀發排卵或無排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變為主要特征，可伴有明顯的肥胖和胰島素抵抗，是引起女性不孕的重要原因之一。近年研究發現，PCOS女性普遍存在維生素D缺乏。Joham等[14]的橫斷面研究顯示，PCOS組女性的維生素D水平低于無PCOS對照組，且PCOS組維生素D水平與胰島素抵抗顯著相關。Wang等[15]對中國人群的調查顯示，PCOS患者血清25-(OH)D水平顯著低于非PCOS女性，且血清25-(OH)D水平與體質指數、腰臀比、空腹胰島素、穩態模型評估的胰島素抵抗指數、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應蛋白呈顯著負相關。總之，PCOS婦女普遍存在維生素D缺乏，肥胖和胰島素抵抗者更顯著，且PCOS患者血清25-(OH)D水平還與多種代謝危險因素相關。

研究發現，補充維生素D有利于改善PCOS患者糖脂代謝。如Jamilian等[16]將納入的90例PCOS患者隨機分成三組：高劑量組每天補充4 000 IU維生素D，低劑量組每天補充1 000 IU維生素D，對照組給予安慰劑，共干預12周。結果顯示，與低劑量組和安慰劑組相比，高劑量組血清胰島素、穩態模型評估的胰島素抵抗指數以及血清總睪酮水平顯著降低。另一項隨機對照試驗顯示，每天服用4 000 IU維生素D可以顯著改善PCOS患者空腹血糖、血清胰島素、穩態模型評估的胰島素抵抗指數、極低密度脂蛋白膽固醇以及總膽固醇水平[17]。Maktabi等[18]根據鹿特丹標準納入70例PCOS患者，隨機分為兩組，干預組給予每2周服用50 000 IU維生素D，干預12周后，與安慰劑組相比，干預組空腹血糖、胰島素、穩態模型評估的胰島素抵抗指數顯著下降；此外，補充維生素D還可明顯改善PCOS患者高敏C反應蛋白和丙二醛等指標。總之，PCOS患者常伴有維生素D缺乏，補充維生素D可減輕胰島素抵抗，改善糖脂代謝紊亂，大劑量補充維生素D可能作為PCOS的輔助治療。

3.2維生素D與子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥影響著5%～10%的育齡婦女，主要臨床特征包括痛經、月經不調、性交疼痛、不孕等，其發病機制可能與免疫因素和炎癥反應有關[19]。而維生素D具有調節免疫和抗炎的作用，且子宮內膜中存在維生素D及維生素D受體的靶細胞，推測維生素D可能參與子宮內膜異位癥的發生及進展。研究顯示，與正常的子宮內膜組織相比，異位子宮內膜組織中維生素D結合蛋白水平顯著增加，提示維生素D結合蛋白可能在子宮內膜異位癥的進展中起重要作用[20]。Abbas等[21]進行的動物實驗顯示，補充維生素D可使大鼠子宮內膜異位癥囊腫橫截面積減少49%，并導致細胞纖維化、凋亡，提示維生素D可能用于子宮內膜異位癥的治療。Mariani等[22]對子宮內膜異位癥的動物模型進行干預，結果表明維生素D受體激動劑可以抑制其病變發展，并對異位子宮內膜組織的植入具有保護作用。此外，有研究觀察了骨化三醇對子宮內膜異位間質細胞的影響，結果表明，骨化三醇可顯著降低白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α引起的炎癥反應，且可以通過抑制DNA的合成來減少活性異位子宮內膜間質細胞的數量，表明維生素D可能預防子宮內膜異位癥的進展[23]。

除上述基礎研究外，一些臨床研究也顯示維生素D在子宮內膜異位癥的發病中起重要作用。有研究顯示，子宮內膜異位癥患者血清25-(OH)D水平明顯低于健康人群，且與血清25-(OH)D>20 ng/ml的受試者相比，25-(OH)D<20 ng/ml的受試者發生子宮內膜異位癥的風險升高2.7倍(OR=2.7，95%CI1.24～5.80，P=0.01)[24]。Harris等[25]進行前瞻性隊列研究發現，維生素D水平較高的婦女患子宮內膜異位癥的風險較維生素D不足的婦女低24%。Nodler等[26]將69例子宮內膜異位癥伴盆腔疼痛的女性隨機分為三組，分別給予維生素D、魚油和安慰劑口服干預6個月，結果顯示，與基線相比，維生素D組受試者干預后視覺模擬疼痛評分顯著改善。一項Meta分析顯示，與對照者相比，子宮內膜異位癥患者的維生素D水平較低，提示維生素D缺乏是子宮內膜異位癥的潛在危險因素，且維生素D水平與子宮內膜異位癥的嚴重程度呈負相關[27]。總之，補充維生素D可以減輕子宮內膜異位癥相關的疼痛癥狀，并有望延緩子宮內膜異位癥的進展，但仍需要更高質量的前瞻性研究進行驗證。

3.3維生素D與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) GDM是指在妊娠期首次發生或首次診斷的對葡萄糖耐受量減低，是常見的妊娠期疾病。GDM以及糖尿病合并妊娠與先兆子癇、流產、早產、大于胎齡兒等母嬰并發癥的發生密切相關。有研究顯示，孕婦血清25-(OH)D水平與血糖、胰島素抵抗以及GDM發病風險呈負相關[28]。此外，孕婦的維生素D水平越低，GDM的發生風險越高，并且GDM的發生可能受妊娠早期維生素D水平的影響[29]。有薈萃分析表明，GDM患者的維生素D水平往往較低，而維生素D缺乏可能增加GDM的發生風險[30]。Zhang等[31]將納入的133例GDM孕婦隨機分為四組，低劑量組每日補充200 IU維生素D，中劑量組每月補充50 000 IU維生素D，高劑量組每2周補充50 000 IU維生素D，對照組給予安慰劑。與其他各組相比，高劑量組的胰島素敏感性增高，血清胰島素水平降低，提示補充高劑量維生素D可以顯著改善GDM患者的胰島素抵抗。Yin等[32]的前瞻性研究進一步指出，與維生素D不足孕婦相比，25-(OH)D>50 nmol/L的孕婦GDM發生風險降低。此外，孕婦每天服用400～600 IU維生素D，使25-(OH)D平均水平達到50 nmol/L時，可以降低GDM的發生風險。由此推測，妊娠期補充維生素D，一方面可降低GDM的發生風險，另一方面可以減輕GDM患者的胰島素抵抗，有利于病情好轉。

3.4維生素D與子癇前期 子癇前期是妊娠期特有的一種多系統進展性疾病，其特點為妊娠20周后出現新發高血壓和蛋白尿，病情可呈持續性進展，對母嬰健康產生嚴重影響。近年來，有學者發現妊娠期維生素D缺乏與子癇前期的發生有關。Baker等[33]監測了51例重度子癇前期孕婦妊娠15～20周的維生素D水平，并與204例足月分娩的無并發癥孕婦的數據進行比較，發現子癇前期孕婦的維生素D水平低于對照者。Baca等[34]報道，缺乏25-(OH)D女性輕度、重度子癇前期的發生風險均增加。一項薈萃分析表明，妊娠期維生素D水平較高可能降低子癇前期和早產的發生風險[35]。然而，有學者觀察發現，先兆子癇患者與正常女性的維生素D水平比較差異無統計學意義[36]。此外，Harvey等[37]在系統評價中指出，女性缺乏維生素D并不會增加子癇前期的發生風險。綜上，維生素D與子癇前期之間的因果關系仍不明確，維生素D缺乏是否會增加子癇前期的發生風險尚存爭議。

在前瞻性研究方面，補充維生素D對妊娠相關并發癥的影響越來越受到關注。Palacios等[38]研究發現，妊娠期補充維生素D可以降低子癇前期的發生風險。新近的一項薈萃分析指出，補充維生素D有助于預防子癇前期的發生，推測補充維生素D可作為預防子癇前期的一種干預策略[39]。Harvey等[37]研究發現，同時補充維生素D和鈣劑可以顯著降低子癇前期的發生風險。目前已有證據表明，妊娠期補充鈣劑可以有效預防子癇前期的發生[40]。但對于聯合補充維生素D和鈣劑是否優于單獨補充鈣劑仍需要進一步的研究確認。

4 小 結

育齡期及妊娠期婦女維生素D不足的現象十分普遍。維生素D在女性生殖健康的調節中扮演重要角色，孕婦維生素D缺乏可能引起胎兒生長受限、低出生體重兒、流產等不良妊娠結局。雖然維生素D在女性生殖系統中的調節機制尚不明確，但維生素D與PCOS、子宮內膜異位癥、GDM以及先兆子癇等生殖系統疾病的發生及進展存在密切聯系。補充維生素D有望成為多種生殖系統疾病治療策略中的重要環節。此外，妊娠期補充維生素D可能對妊娠結局產生有益影響。未來需要開展更多、更大樣本的臨床研究來探索維生素D在女性生殖健康中的應用價值。