事件相關電位在自閉癥譜系障礙中的應用研究進展*

郝匯睿，崔曉冰，董獻文 綜述，李恩耀 審校

(鄭州大學第五附屬醫(yī)院/河南省康復醫(yī)學重點實驗室，河南 鄭州 450052)

事件相關電位(ERP)為研究信息加工過程中的大腦皮層電位提供了一種客觀方法，其是從腦電圖數(shù)據(jù)中提取出來的實時非侵入性電活動。這些優(yōu)勢使ERP技術有可能成為一種客觀衡量人類神經電生理特性的工具，并可發(fā)現(xiàn)潛在的信息處理機制。近20年來，關于自閉癥譜系障礙(ASD)的ERP研究迅速增加。本文就ERP在ASD中的應用研究進展進行綜述。

1 低水平初級加工——N100

N100是大腦接受外源性刺激后約100 ms出現(xiàn)的負相波，反映大腦對感覺信息的初級加工。N100會隨著刺激物的物理特性發(fā)生顯著變化。ASD與一系列的感覺加工異常有關，包括面部和情緒刺激的非典型處理及對知覺刺激的超敏感性和低敏感性。研究表明，ASD患者無法將不同感官信息恰當整合成準確而有意義的感知[1]。

許多ASD患者會在處理感覺信息方面遇到困難，這些困難的出現(xiàn)可能與無法預見即將到來的感官刺激有關。VAN LAARHOVEN等[2]將按鍵反應與以相同速度重放同一音調進行比較，結果顯示，只有典型發(fā)育(TD)組N100波幅衰減效應顯著。在ASD組中，聲音的自我啟動并沒有伴隨聽覺N100的減弱，可能與患兒無法預測自己的聽覺感覺行為后果相關。ASD患兒N100的異常可能表明了患兒感覺加工異常起始于初級加工階段。

2 注意前加工——失匹配負波(MMN)

MMN是反映新奇刺激的ERP組件，代表對變化的注意前加工及一定程度的記憶功能，其可能還代表初級聽覺皮層完整性及其對海馬的投射。MMN的波幅和潛伏期表示皮層處理的早期階段，代表自下而上的自動加工和自上而下的注意過程驅動的快速辨別能力，是感知加工的神經指標之一。

SCHWARTZ等[3]發(fā)現(xiàn)，ASD患兒對非言語聲音刺激的MMN波幅顯著降低，低年齡組MMN波幅較低，而成人組則表現(xiàn)出與TD組相等或更高的波幅。ASD患兒MMN波幅降低可能為早期(感覺)對環(huán)境異常刺激的反應降低，即患兒較難自動檢測到環(huán)境異常。但HUDAC等[4]研究顯示，年齡較大的ASD患兒MMN波幅會降低。GORIS等[5]研究顯示，成人ASD患者MMN波幅降低，提示隨著年齡增長，ASD聽覺刺激的波幅逐漸降低。MMN與ASD患兒智力水平相關，低功能ASD患兒MMN波幅會增高[6]，高功能ASD患兒MMN潛伏期會縮短且波幅會降低[7-8]。以上研究結果的不一致表明，MMN的潛伏期及波幅與ASD的關系并非單純的線性相關，而且與ASD患者的年齡、智力水平及刺激范式相關。隨年齡增長，ASD患者MMN潛伏期縮短、波幅降低，并與智力水平呈負相關。

ASD患兒還表現(xiàn)為MMN所代表的情緒韻律的分辨力降低，其可能導致ASD患兒對情緒韻律變化的定向能力受損。學齡期ASD患兒詞匯加工和韻律信息變化受損，在低水平的語音編碼和辨別及隨后的注意力轉換過程中均出現(xiàn)缺陷。這些不同信息處理水平上出現(xiàn)的韻律加工缺陷可能是導致ASD患者社交溝通障礙的原因之一[9]。

3 知覺加工——N200

成人N200在刺激后200～300 ms達到峰值，兒童刺激后300～400 ms達到峰值[10]。N200波幅隨年齡增長而降低，但也取決于任務表現(xiàn)：更好的表現(xiàn)與波幅呈負相關[11]。HMMERER等[12]研究顯示，健康人從兒童期到青少年期N200波幅逐漸下降，可能與執(zhí)行功能的改善有關。FAJA等[13]研究發(fā)現(xiàn)，相對于TD組，ASD患兒N200波幅總體上更高；對于典型ASD患兒，N200與靈活的認知行為表現(xiàn)有關，而對于不典型ASD患兒，其與抑制干擾信息和保持準確反應有關。提示，與同齡人相比，ASD患兒在抑制沖突信息時會募集更多的神經資源，但表現(xiàn)更差。ASD患兒雖然可募集更多的神經資源，但并未因此呈現(xiàn)出更好的行為表現(xiàn)。ASD患兒N200波幅與其行為表現(xiàn)呈負相關，N200可用來評價ASD患兒的行為表現(xiàn)。

4 認知及注意相關電位——P300

P300成分(包括P3a和P3b)是對刺激的更高級認知加工過程，成人在刺激后300～500 ms達到峰值，兒童在刺激后約600 ms達到峰值。薈萃分析顯示，健康受試者P300潛伏期在22歲之前隨年齡增長而逐漸縮短，隨后稍延長，而波幅的變化軌跡則與之相反，年齡拐點發(fā)生在16歲[14]。P300潛伏期可能與智商呈負相關，而智商對P300波幅的影響仍有爭議。

CUI等[15]薈萃分析顯示，ASD患兒P3b波幅降低，P3a潛伏期、波幅及P3b潛伏期無明顯差異。P3b波幅降低僅出現(xiàn)在Pz區(qū)域，可能為ASD患兒認知損害只發(fā)生在大腦的某個特定區(qū)域或部分區(qū)域信息處理受損。難以解釋的是，ASD患兒P3b波幅降低是由于注意力和認知功能障礙或無關信息過度處理或二者兼而有之。

WANG等[16]采用視覺oddball范式進行相關研究，結果顯示，ASD患兒P300波幅較高，提示ASD患兒在持續(xù)注意的后期可以得到一定程度的補償。有研究發(fā)現(xiàn)，視覺刺激范式下ASD患兒頂葉P3b波幅更高，從注意資源分配的差異解釋，頂葉P3b對刺激相關性和概率等任務操作更為敏感，對環(huán)境的依賴性較小[17]。

P3a與注意過程有關。VLASKAMP等[8]研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒P3a波幅增高，提示ASD患兒在注意水平上反應過度。盡管P3a由偏離刺激誘發(fā)，沒有明顯的認知反應，但在這一過程中，焦點注意力和工作記憶仍參與其中以促進決策。NOWICKA等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒在識別視覺呈現(xiàn)的名字時缺乏自我偏愛效應，注意網絡功能受損。上述研究結果的不一致性表明，P300在ASD患兒中的復雜性與患兒年齡、智力水平及不同腦區(qū)的信息加工處理機制等因素相關，但與TD兒童相比，ASD患兒呈現(xiàn)P300波幅與潛伏期的明顯異常。

5 面孔加工

面孔加工及面部情緒識別(FER)是ASD中常被研究的神經認知功能之一。ERP中與面孔加工最相關的成分有P100、N170、N290。

5.1P100和N170 P100是早期視覺注意力的指標，代表視覺定位和加工，是面部整體處理的早期階段，對自上而下的注意過程非常敏感。在ASD患兒中，非社會性視覺刺激所誘發(fā)的P100會受損，缺乏自上而下的控制。N170對社會性刺激相較于非社會性刺激在枕顳部呈現(xiàn)更高的波幅，反映了與視覺加工相關的梭狀回活動[19]。ASD患兒面孔加工異常主要表現(xiàn)為P100和N170對直立面孔和反轉面孔的敏感性降低、反應減慢[20]及N170波幅降低[21]。N170存在半球偏側化現(xiàn)象，即右枕顳區(qū)N170波幅比左枕顳區(qū)波幅高。ASD患兒N170半球偏側化降低。

P100和N170遵循相對可預測的年齡相關軌跡。隨著年齡增長，P100趨于更快、更小、更偏側化；N170潛伏期縮短，并隨年齡增長呈現(xiàn)非線性波幅變化(12歲左右波幅最低，青春期波幅會增高)[22]。健康人群的P100和N170對面部情緒及情緒強度敏感[23]。LUYSTER等[24]觀察情緒類型和強度在ASD和非ASD患者面孔加工中的作用時發(fā)現(xiàn)，TD組P100表現(xiàn)出普遍的年齡相關性，即隨年齡增長，P100波幅降低、潛伏期縮短；而ASD青少年組和成年組在情緒化面孔上表現(xiàn)為N170潛伏期延長，P100潛伏期與年齡無明顯相關性。提示，N170對于預測ASD的情緒異常優(yōu)于P100。

FER在幼兒期快速發(fā)展并持續(xù)到整個青春期，對于不同情緒類別有不同的發(fā)展軌跡。TD兒童通常在識別諸如恐懼或厭惡等負面情緒方面表現(xiàn)為波幅增高[25]。GARMAN等[26]研究發(fā)現(xiàn)，當向ASD患兒呈現(xiàn)成人面部表情和更微妙的“低強度”情緒時，尤其是憤怒等負面情緒時會呈現(xiàn)更大的FER缺陷[27]。LEUNG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒在識別憤怒尤其困難時，與其他負面情緒(恐懼、厭惡和悲傷)的識別不同，ASD患兒對憤怒的識別并不會隨著年齡增長而提高[25]。提示，這種特定情緒的FER在整個發(fā)育過程中可能會受到干擾。因此，對憤怒面孔的識別可能是唯一適合于捕捉ASD患者FER個體差異的方法。

5.2N290 嬰兒N290是成人N170的發(fā)育前體。與TD嬰兒相比，ASD嬰兒從早期就表現(xiàn)出面孔視覺注意力軌跡的改變，即對他人眼睛的敏感度降低。ASD組FER準確度在所有年齡段的同齡人中都落后于TD組[25]。DAWSON等[27]研究發(fā)現(xiàn)，TD幼兒對恐懼和中性面孔的N290反應更快、波幅更高，而ASD幼兒對這兩種表情反應相當。與同齡兒相比，ASD幼兒對恐懼面孔的N290反應較慢，N290頭皮地形圖顯示不典型。此外，N290的反應速度與社會認知和感知的多個指標有關，對恐懼面孔反應更快的N290兒童有更好的聯(lián)合注意力和社會導向，并對呈現(xiàn)痛苦表情者更感興趣[27]。在嬰幼兒期，ASD對中性和恐懼面孔的神經反應差異對兒童期和青春期ASD癥狀的發(fā)展軌跡具有重要的預測作用[29]。以上結果表明，ASD患兒自嬰幼兒期即表現(xiàn)出對情緒識別的異常，因此N290的異常極有潛力成為早期診斷及預測ASD的重要指標。

6 語義加工——N400

N400效應已在14個月大的幼兒中得到了證實[30]。N400是語義處理和語義整合的一個公認標記。當語義整合較容易時，N400波幅降低；而當語義整合較困難時，N400波幅增高。重要的是，相關和不相關條件之間的波幅差異(即“N400效應”)并不是語言特有的。N400效應也可以在非語言模式中觀察到，如對語義相關和不相關的圖片或環(huán)境聲音的反應。因此，對于當前范式來說，N400可用作獨立于模態(tài)的語義加工和整合能力的評估。

ASD患兒對語言刺激的反應表現(xiàn)為N400語義啟動效應的減弱或缺失，在視覺語義和聽覺語義刺激中均表現(xiàn)為此異常效應，這支持了語言刺激的語義加工選擇性受損的說法[31]。WANG等[32]研究發(fā)現(xiàn)，成人ASD患者在不一致的聽覺刺激及語義環(huán)境下可誘發(fā)更高的N400波幅，且與孤獨癥譜系評定量表評分呈正相關。在TD兒童中，不一致的N400在額葉區(qū)域顯著，而ASD患兒以后顳部和中央頭皮區(qū)域顯著。ASD的語義加工速度及程度不同于TD，且其具體加工處理機制會呈現(xiàn)不一樣的表現(xiàn)。

7 執(zhí)行功能

執(zhí)行功能是控制目標導向行為的高級認知過程，與抽象思維、計劃、認知靈活性和規(guī)則獲取等過程有關。前額葉皮層是參與執(zhí)行功能的重要腦區(qū)。執(zhí)行功能在ERP表現(xiàn)為錯誤相關負電位(ERN)，以及隨后出現(xiàn)的錯誤正電位(Pe)。ERN反映了錯誤監(jiān)控的速度、自動修正和下意識加工[33]；Pe反映了一種更緩慢、更深思熟慮的錯誤監(jiān)測形式，與錯誤后如何處理的決策相關[34]。執(zhí)行功能對ASD患兒的日常生活有著廣泛而重要的影響。與TD兒童相比，ASD患兒執(zhí)行功能表現(xiàn)更差。

KIM等[35]采用Go/No-go任務進行研究時發(fā)現(xiàn)，高功能ASD患兒額-中央部位ERN和中央-頂區(qū)部位Pe波幅顯著增高，且二者波幅與任務完成準確率呈正相關，Pe(而不是ERN)與數(shù)學成績之間存在顯著關聯(lián)，與TD學齡前兒童組的另一項研究結果一致[36]，即Pe波幅的增加與數(shù)學技能有關，但與閱讀能力無關。該研究還指出了在早期ASD患兒干預中納入改善錯誤和沖突監(jiān)控策略的重要性，即可最大限度地提高學業(yè)成績。

SOKHADZE等[37]采用視覺oddball范式進行研究時發(fā)現(xiàn)，與TD兒童相比，ASD患兒ERN波幅顯著降低、潛伏期延長，但未排除ASD患兒早期知覺過程或注意和工作記憶過程缺陷對ERN損傷的影響。ASD患兒存在大腦皮層異常連接，即大腦皮層中短距離連接過度和長距離連接不足[38]。大腦皮層連接異常可以解釋ASD患兒傾向于關注細節(jié)而不是感知整體的原因。過分關注細節(jié)可能表現(xiàn)在認知測試中處理每一個試驗的方法過于費力和無效，ASD患兒的行為習慣導致了對微小錯誤的過度關注，并且在錯誤發(fā)生后或需要努力做出適當反應時，可用性資源減少。KANG等[39]研究發(fā)現(xiàn)，ERN波幅與ASD青少年焦慮量表評分呈正相關，并與量表中的羞辱、拒絕、恐懼表現(xiàn)和社交焦慮評分呈現(xiàn)正相關。青少年ASD焦慮癥狀闡述了獨特的神經機制。

8 感覺門控——P50

對不相關感覺輸入的習慣化是大腦信息處理的一個重要功能，對一個刺激的注意需要同時自動抑制對另一個刺激的注意，P50是基于選擇性注意的概念。在經典的聽覺雙聲刺激(條件-測試任務)范式中，P50抑制率代表了ASD對無關刺激的自動濾過能力，與大腦前額葉、顳葉和海馬損害相關，且能反映位于海馬、前額葉背外側皮質和丘腦的抑制性神經回路的復雜相互作用[40]。ASD患兒對無關刺激的自動抑制功能不正常，使得相關和無關刺激都能通過早期過濾，從而在任務背景下對刺激處理的后期階段造成超載。在這種情況下，ASD表現(xiàn)為關鍵神經系統(tǒng)中興奮/抑制比率的增加和高“皮層噪音”[41]。

HUNTER等[42]研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒條件刺激可誘發(fā)P50波幅降低，且條件刺激P50波幅與焦慮評分呈顯著正相關。該研究并未發(fā)現(xiàn)ASD患兒整體感覺門控缺陷的證據(jù)。CRASTA等[43]研究發(fā)現(xiàn)，與TD兒童相比，ASD患兒感覺門控P50無明顯缺陷，但其門控機制不同于TD兒童，且ASD患兒的P50與感統(tǒng)評估量表相關，感覺缺陷可能與感覺門控有關。上述研究所納入的ASD患兒智力水平均正常。有研究表明，感覺門控隨年齡增長逐漸改善，除年齡外，智力水平也是影響感覺門控的重要因素。智力水平正常ASD患兒感覺門控明顯優(yōu)于智力低下ASD患兒。而且，感覺門控與焦慮、感覺異常等ASD常見共患病具有相關性。但ASD患兒感覺門控與對聽覺刺激以外的感覺刺激的過度敏感之間的關系尚不清楚。

9 小 結

ASD患兒在初級感覺、注意、認知、面孔及情緒識別、語義、執(zhí)行功能、感覺門控等多項ERP指標方面存在異常。ERP可在注意、認知、面孔及情緒識別、執(zhí)行功能等指標的潛伏期及波幅方面反映ASD患兒神經功能異常情況，其有望成為檢測ASD的有前途的生物標志物。因此，應繼續(xù)加大ASD患兒ERP機制研究，從而推動這一領域向前發(fā)展。

目前，ERP在ASD中的研究還存在許多問題：(1)刺激范式多種多樣，某一參數(shù)變化會導致不一樣的結果，需要加大對不同刺激范式的相關研究，發(fā)現(xiàn)采用更加符合ASD患兒特點的刺激范式；(2)大部分研究納入的ASD患兒為高功能患兒，而低功能患兒的研究相對不足，需要加大對低功能患兒的研究；(3)研究納入的樣本量不足，以及研究多選取年齡偏大的患兒，對低年齡段的ASD患兒研究不足。以上這些問題需要進一步深化ERP在ASD領域中的應用研究。ERP有望在以下幾方面進一步加強應用：(1)ASD的行為表現(xiàn)很難區(qū)分小年齡段，尤其是12個月以內的ASD嬰兒的風險，ERP為臨床ASD的診斷識別提供了重要的檢測技術依據(jù)；(2)ASD的療效評價缺乏客觀的電生理指標，ERP為治療干預效果的量化提供了較大的可能性；(3)ASD的異常機制尚未明確，ERP為進一步研究ASD的異常神經加工機制提供了檢測手段。