MRI技術在免疫檢查點抑制劑相關心肌炎檢查中的應用

彭韻樸 周玨珉

四川省遂寧市中心醫院 629000

免疫檢查點是一類免疫抑制性分子， 如細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白T(PD-1)等，可以調節免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。基于免疫檢查點抑制劑(ICI)的免疫療法通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑調節T細胞活性來殺傷腫瘤細胞，徹底改變了癌癥的治療方式，但也隨之出現了幾乎影響所有器官的免疫相關不良反應(irAEs)，約20%的病例非常嚴重甚至危及生命[1-2]，其中包括嚴重的心臟毒性，最常見是心肌炎，真實發生率尚不清楚，但致死率高，早期診斷對其治療非常關鍵。目前還沒有監測或早期檢測心臟irAE的指南，心臟磁共振成像(CMR)俗稱心臟MRI，是一種評估心血管系統的功能與結構的非侵入式醫學成像技術，是診斷ICI相關心肌炎的有效手段，下面對CMR在ICI相關心肌病中的應用進行綜述。

1 ICI相關心肌炎的臨床表現與診斷

ICI相關心肌炎的發病率約為1.33%，真實發病率可能更高，可在首次用藥1個月內出現，聯合治療的發病率更高，近年來相關病例報道呈上升趨勢。ICI相關心肌炎主要表現為非特異性臨床癥狀，如疲勞、乏力等，也可出現胸痛、心悸、氣促、肺水腫、下肢浮腫甚至猝死等心血管疾病癥狀。有些ICI聯合治療患者會出現Tako-Tsubo綜合征樣心臟毒性反應。ICI相關心肌炎患者并發其他irAEs的發生率差異較大，目前尚未確定ICI相關心肌炎其他irAEs的危險因素。

肌鈣蛋白為心肌炎診斷和預后評價的臨床標志物，是否升高取決于肌鈣蛋白的檢測時間，缺乏特異性。肌鈣蛋白升高對ICI相關心肌炎的敏感性尚不清楚。對42例ICI相關心肌炎患者進行回顧性研究發現，3例確診為自身免疫性心肌炎伴淋巴細胞浸潤的患者的肌鈣蛋白未升高[3]。ICI相關心肌炎的心電圖(ECG)呈高度多樣性，包括非特異性ST段和T波改變，ST段升高、一度和二度房室傳導阻滯和心臟完全性傳導阻滯等。ICI相關心肌炎的超聲心動圖(ECHO)呈多樣性，從正常的左室射血分數(LVEF)到LVEF輕度或嚴重降低、雙心室射血分數降低和局部室壁運動異常。在35名來自8個不同地點的多中心ICI相關心肌炎患者中，51%的LVEF正常[4]。心內膜心肌組織活檢(EMB)是診斷心肌炎的“金標準”，但目前尚無EMB診斷ICI相關心肌炎的指南。EMB是非定位活檢，可能會出現取樣錯誤導致假陰性結果，而不能最終排除心肌炎，如病毒性心肌炎片狀病變。EMB為一種侵入性手術，并發癥發生率為6%，其中0.1%～0.5%為嚴重并發癥，在ICI出現之前，僅限用于嚴重心力衰竭、危險性心律失常和血流動力學損害的患者，目前尚未確定EMB對ICI相關心肌炎的敏感性和特異性，因此不是理想的早期診斷工具。

2 CMR在ICI相關心肌炎診斷中的作用

鑒于臨床表現多樣性、心臟生物標志物和心電圖改變的非特異性、超聲心動圖的多樣性以及EMB適用范圍有限，ICI相關心肌炎的診斷比較困難，亟待一種無創性、準確診斷工具。CMR是一種運用磁共振成像技術診斷心臟及大血管疾病的方法，能夠全面評估雙心室功能、局部功能以及炎癥和纖維化的組織特征。此外，CMR可避免電離輻射、碘造影劑或放射性同位素對人體的不良影響，不受患者身體習慣的限制，并產生高空間和時間分辨率的圖像。

2009年，國際共識組織提出了CMR疑似心肌炎診斷標準，即路易斯湖標準，將反應心肌水腫的T2加權成像、早期釓增強成像(EGE)和延遲釓增強(LGE)納入診斷標準，推薦符合以下2項以上可診斷為心肌炎：(1)T2加權成像中局灶性或彌散性心肌SI增強(心肌與骨骼肌SI比值≥2.0)；(2)釓增強的T1加權顯像中，心肌整體EGE率比值增加(心肌與骨骼肌整體SI增強率比值≥4.0或心肌增強絕對值≥45%)；(3)在非缺血區域，釓增強的T1加權顯像中至少有一處局灶LGE。其總敏感性為68%，特異性為91%，診斷準確率為78%[4]。2018年，美國心臟病學會雜志(JACC)專家小組為路易斯湖標準的更新制定了共識，包括選擇使用mapping技術，為心臟組織特征提供了更強有力的證據，有望進一步提高CMR對心肌炎癥檢測的準確性。

2.1 心臟結構和功能分析 CMR是準確評估左心室和右心室收縮功能的金標準，具有高空間分辨率，無幾何假設或身體習慣的限制；采用穩態自由進動序列(SSFP)電影成像技術，能夠清晰地顯示心肌和血池；利用ECG門控和屏氣掃描技術，獲得覆蓋從心室底部到心尖的垂直于左室長軸的連續SPFF短軸層(SAS)，層厚為6～10mm。采用辛普森(Simpson’s)總和法處理軟件，自動或半自動測定舒張末期容積、收縮末期容積和射血分數。另外，標準的兩室、三室和四室長軸視圖也可提供左、右心室的結構和區域功能信息。通過CMR獲得的功能和容積數據具有高度的可重復性，且重復測量時具有較低的變異性。

CMR可以通過心內膜和心外膜輪廓的SAS電影成像準確地測量左室肌重。由于乳頭肌約占LV肌重的9%，乳頭肌和小梁可以包括或排除在LV肌重中。目前尚無有關ICI相關心肌炎患者左室重量變化的公開數據。一般而言，心肌炎患者的左室重量會出現短暫下降，而厚度會增加，還需要進一步研究ICI相關心肌炎患者左室重量的變化情況。

2.2 心肌炎癥評估 CMR的T2加權成像是一種非對比組織表征技術，能夠提供局灶或整體心肌含水量增加情況的信息。炎癥狀態下，心肌T2弛豫時間因含水量增加而延長，從而使T2加權圖像的信號增強。T2加權成像信號增強對心肌水腫具有高度敏感性，原路易斯湖標準以及更新后的標準均將其作為心肌炎診斷標準。因此，認為ICI相關心肌炎患者的T2加權成像也應該會出現高強信號。由于傳統T2加權成像使用雙反轉或三反轉恢復自旋回波序列，對增強信號的定性評估需要與正常心肌進行對照，因而在彌漫性病變如心肌炎特別是ICI相關的心肌炎中應用受限。T2心肌與骨骼肌肉比率(T2ratio)>1.9對于心肌水腫定量評估有意義。在對15例接受CMR評估的ICI相關心肌炎患者進行回顧性研究發現，12例患者的T2加權成像無顯示。然而，心肌水腫T2比值定量分析發現，側壁和間隔壁的平均值為2.2，提示彌漫性水腫[5]。

CMR引入更先進的定量方法如參數映射(parametric mapping)，敏感度更高，可為各種疾病如心肌炎、心肌鐵質沉著癥、淀粉樣變、Anderson Fabry綜合征、蒽環類藥物心臟毒性等提供心肌組織定量特征。Mapping技術使心肌T1和T2弛豫值具有較高信噪比，并能計算細胞外體積(ECV)百分比。心血管磁共振學會(SCMR)關于Mapping的共識聲明為其在各種臨床疾病(包括心肌炎)中的應用提供了參考依據。研究證明Mapping技術對全身炎癥性疾病患者的亞臨床心肌炎非常敏感[6-8]。Ferrira等人研究表明，計算心肌固有T1弛豫值有助于檢測急性心肌炎心肌收縮的位置、程度和類型，而無須對照[9]。由于掃描時間較短，市場上有各種商用T1mapping序列，通常使用改良的look locker inversion recover(MOLLI)以及掃描時間更短的shortened-MOLLI(ShMOLLI)。

2.3 纖維化評估 心肌炎可出現心肌炎癥、充血以及心肌損傷，并伴有不同程度的壞死和纖維化。CMR可通過含釓造影劑(GBCA)心肌早期強化和延遲釓強化(LGE)成像，提供組織特征。一般情況下，GBCAs進入到細胞外間隙，而不會滲入到正常完整的心肌細胞中，可以被清除。當出現充血、細胞膜破裂或纖維化時，GBCA則會蓄積而產生強信號如LGE成像所示。服用GBCA后，T1加權自旋回波成像可以發現早期釓增強，因為心肌充血細胞外液增多，釓積聚在細胞外液中，從而使信號增加，10～15min后如果出現明顯的LGE提示心肌纖維化。目前能夠辨識出各種模式的急性心肌炎LGE成像，包括心肌中段至心外膜的局灶性延遲強化。同樣，在ICI相關心肌炎的報告病例中，出現從心肌中部到心外膜、心外膜下和彌漫性等幾種類型的LGE。對接受CMR檢查的ICI相關心肌炎患者進行回顧性分析發現，75%患者的LGE圖像呈非缺血模式，其中以中位心肌受累最常見。

由于GBCA可使心肌T1弛豫發生改變，因而通過參數映射技術對比研究發現心肌T1弛豫值增加。基于T1的心肌炎診斷標準主要依據傳統的LGE成像、心肌T1弛豫時間增加或基于參數映射計算的EC V值。通過參數映射技術發現心肌炎患者的固有T1、T2和ECV升高。ECV是指細胞外基質容積占整個心肌組織容積的百分比，可反映導致心肌細胞外間質發生改變的疾病，增強T1mapping與平掃T1mapping相結合可以計算ECV，在心肌炎和其他心肌病(包括蒽環類藥物引起的心臟毒性)中可能增加。Haaf對T1mapping和ECV進行了綜述，提供了正常ECV±25%的參考值范圍[10]。目前尚無ICI相關心肌炎ECV值的相關報道。但ICI相關心肌炎的組織分析提示炎癥浸潤，主要是白細胞浸潤伴隨細胞外體積增加，表明Mapping技術可能對該疾病診斷有幫助。

2.4 心肌應變顯像 心肌應變為心肌從舒張末期到收縮期初始形狀的變形能力，是評價心肌功能的定量參數，已應用于經胸超聲心動圖(TTE)，用于檢測LVEF下降之前左室功能的細微變化。TTE整體縱向應變(GLS)評估已用于化療誘導的心臟毒性的診斷和隨訪，并納入篩查指南。目前有關ICI相關心肌炎TTE-GLS數據的報道非常少。LVEF正常或降低的ICI相關心肌炎患者會出現TTE-GLS降低，且主要心血管不良反應發生率增加。

TTE應變需要良好的圖像質量，這取決于患者因素，包括聲學窗口和供應商間的可變性。CMR評估心肌應變雖然可以克服一些患者因素，也存在技術差異。目前，CMR標記、CMR特征跟蹤(CMR-FT)、激發回波與位移編碼(DENSE)和應變編碼(SENC)成像等都有各自的局限性。CMR-FT類似于TTE散斑跟蹤方法，能夠識別并跟蹤圖像特征，不需要額外的序列或采集，可以通過各種商用軟件對電影SAS和長軸序列進行后處理計算。對乳腺癌患者進行回顧性研究發現，CMR-FT GLS與TTE GLS呈中度相關[11]。SENC成像利用磁化標簽檢測心肌壓縮，需要單獨的CMR序列，并使用專有軟件(Myostrain軟件、心肌解決方案、莫里斯維爾，北卡羅來納州)進行后處理。目前正在開展SENC成像早期診斷化療引起的心臟毒性的臨床試驗。CMR心肌應變信息，結合LVEF和組織特征，有可能用于ICI相關心肌炎患者的風險分層，指導高危患者早期積極治療。

2.5 預后與監測 CMR不僅對診斷心肌炎非常有價值，還能為患者預后評估提供重要信息。LVEF和心肌應變已被用于心臟腫瘤領域，用于監測蒽環類等化療藥物的心臟毒性。然而，如各種病例報告所述，ICI相關心肌炎的LVEF可能正常或降低。最近對來自多中心的35名患者的回顧性研究發現，LVEF降低與ICI相關心肌炎引起的MACE增加無關。對接受CMR檢查ICI相關心肌炎患者進行回顧性分析發現，75%的患者被診斷為ICI相關心肌炎并接受治療，58%的患者LVEF恢復正常。Grani等人對668例疑似心肌炎患者進行了回顧性研究，中位隨訪時間為4.7年，LGE的存在與2倍以上的主要心血管不良事件風險相關，風險比為2.22(95%可信區間：1.47～3.35，P<0.001)[12]。Grani等人使用各種方法對心肌炎患者進行疤痕定量研究，包括2 SD、3 SD、4 SD、5 SD、6 SD和全寬半最大值(FWHM)，用全寬半最大值法對疤痕進行量化，然后進行視覺LGE評分，可以用于心肌炎患者的危險分層，并預測MACE[13]。同樣，通過CMR對瘢痕進行量化可用于ICI相關心肌炎患者的危險分層。Grani等人研究表明mapping技術也可以作為一種有用的預后評估工具，研究顯示心肌炎患者的ECV>35%，MACE顯著增加[14]。心肌勞損在ICI相關心肌炎患者中的研究和報道尚不充分，但有可能檢測到LVEF的臨床前降低，并可能成為篩選和監測疑似ICI相關心肌炎患者的CMR評估的一部分。

3 小結

結合文獻報道和我院的診療經驗，ICI相關心肌炎的臨床表現從輕微到致命的暴發性心肌炎，呈多樣性。通常病毒性心肌炎的臨床表現，如肌鈣蛋白升高、心電圖改變和局灶性心肌受累，并不常見于ICI相關心肌炎。盡管目前尚不清楚活檢有淋巴細胞浸潤而無其他陽性結果的患者發展為更嚴重的心肌炎的概率，但ICI相關性心肌炎患者的心臟生物標志物無升高，左室射血分數正常，心電圖也無特異性改變，使診斷更具有挑戰性。CMR為診斷ICI相關性心肌炎的一種綜合性無創檢查方法，能夠評價兩心室功能、局部室壁運動、是否存在心肌水腫，進行LGE檢測和ECV定量，有助于提高診斷準確性，靈敏性高和特異性強，對ICI相關心肌炎患者的篩查和隨訪具有重要意義。