β-腎上腺素能受體在海馬結構內的作用研究進展

王政鏵 方開云

1 遵義醫科大學，貴州省遵義市 563006； 2 貴州省人民醫院麻醉科

海馬結構(hippocampus formation)主要由海馬體(又稱Ammon’s角)、齒狀回(Dentate gyrus，DG)和海馬下托(Subiculum, Sub)組成，是邊緣系統的重要組成部分，一直以來被認為是學習與記憶形成的關鍵結構。海馬結構重要的功能區域是海馬體的CA1區、CA3區、齒狀回及下托。海馬結構主要的信息來源是內嗅皮層(Entorhinal cortex，EC)，信息從內嗅皮層經穿通纖維(Perforating fibers，PP)傳入齒狀回，再經苔狀纖維傳至CA3區，CA3區通過Schaffer側枝將信息傳遞至CA1區，然后傳遞至下托，最后由下托將信息再次傳出至內嗅皮層。來源于藍斑(Locus coeruleus，LC)的去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)，是腦內重要的神經遞質，能夠調節突觸功能，對學習記憶有著重要作用。去甲腎上腺素作用的受體分為α-腎上腺素能受體(α-adrenergic receptor，α-AR)和β-腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor，β-AR)。α-AR主要調節神經元的興奮性，而β-AR在突觸信息編碼上發揮非常特殊的作用，包括調節長時程增強(Long-term potentiation，LTP)、長時程抑制(Long-term depression，LTD)等突觸可塑性的表現形式[1]。

1 海馬結構內β-AR的分布

β-AR體屬于經典的G蛋白偶聯受體，主要分為β1、β2、β3亞型，在中樞神經系統主要分布β1、β2亞型，而β3亞型主要分布于齒狀回顆粒下層的前體細胞亞群[2]。海馬結構中，β-AR在CA1區、CA3區、齒狀回及下托均有分布。齒狀回的β-AR表達最多，而CA1區、CA3區分布較少，CA3區的受體密度最低。在齒狀回，β-AR主要分布于顆粒細胞的突觸后區域，并且在中間神經元以及膠質細胞也有分布；在CA1區和CA3區，β1和β2-AR優先表達于神經元，β2-AR主要分布在神經細胞膜和胞漿中，在胞核也有表達，而β1-AR僅在胞膜和胞漿中表達[3]。

2 β-AR在海馬不同分區中的作用

β-AR在海馬結構內參與多種細胞活動的調控，包括LTP、LTD的易化與穩定、尖波波紋的調節、神經前體細胞的增殖分化。在特定的疾病模型下，β-AR在海馬結構內還參與促炎與抗炎效應以及小膠質細胞的激活。但由于β-AR在海馬結構不同分區的分布不同，β-AR在不同分區內的功能也存在一定差異。因此，有關海馬結構內β-AR的功能，需要根據不同的分區進行區分。

2.1 β-AR在CA1區及下托區調控LTP β-AR的激活可降低LTP的誘導閾值并且參與穩定LTP。高頻刺激(HFS)在Schaffer側枝-CA1突觸和穿通纖維—齒狀回突觸誘導的LTP、學習易化性LTP需要β-AR的參與，而在苔狀纖維-CA3突觸中，只有學習易化性LTP依賴β-AR[4]。一項關于小鼠海馬LTP的腦片實驗發現[5]：β-AR的激活是穩定小鼠海馬CA1區所產生的LTP所必需的，β-AR可通過激活鳥嘌呤核苷酸交換蛋白(Guanine nucleotide exchange protein，EPAC)來穩定同源突觸和異源突觸的LTP，并且依賴于β-AR的異源突觸的LTP不依賴蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)。隨著研究的深入，對于海馬體功能的研究已經開始進行背側海馬與腹側海馬的區分。在一項研究中發現[6]：腹側海馬對β-AR依賴的細胞過程的敏感性高于背側海馬，異丙腎上腺素可降低腹側CA1區LTP的誘導閾值，增加突觸后膜的興奮性，并且內源性的NE通過激活β-AR對腹側CA1區的LTP有顯著的穩定作用，而這兩種增益均沒有出現在背側CA1區，這說明β-AR的功能在腹側與背側海馬CA1區存在差異。

下托區域的椎體細胞可分化為規律性尖峰(RS)細胞和爆發性尖峰(BS)細胞，當使用異丙腎上腺素激活CA1區的β-AR，可靶向地引起下托區域BS細胞化學形式的LTP，但對RS細胞卻無此效應[7]。

2.2 β-AR在CA3區參與記憶的鞏固與提取 CA3區的β-AR密度較低，但其功能仍受到β-AR的調控。現有的研究表明：海馬結構CA3區的β-AR參與恐懼記憶與空間記憶的鞏固與提取：在情景恐懼記憶鞏固的過程中，CA3區的β1-AR表達增加，而β2-AR則沒有明顯變化；在CA3區予以β1-AR阻滯劑美托洛爾或β2-AR阻滯劑ICI118551會損害長期的情景恐懼記憶和空間記憶鞏固[8]。而在條件恐懼記憶的提取過程中，β-AR通過激活杏仁核和海馬體CA3區的環磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)而介導恐懼記憶的提取，并且該過程可被β-AR抑制劑普萘洛爾所抑制[9]。

另外，在一些關于海馬神經活動外在表征的研究中，β-AR也扮演了重要角色。尖波波紋是一種海馬神經元群體的放電模式，因它在腦電圖捕捉到時呈現出的形狀而得名，被認為支持記憶的鞏固和檢索[10]。大多數情況下，尖波波紋源于海馬的CA3區，作為海馬神經活動的外在表征在內嗅皮層和海馬之間循環并將信息傳遞至其他腦區。在海馬CA3區使用β-AR激動劑可以促進尖波波紋和LTP，從而支持NE在調節尖波波紋、突觸可塑性以及鞏固記憶中的作用[11]。

2.3 β-AR在齒狀回參與調控LTP、LTD以及神經前體細胞的增殖分化 齒狀回作為海馬體內去甲腎上腺能纖維分布最密集的區域，β-AR的表達也最高，這說明其可能受到β-AR極大的調控。在齒狀回，β-AR參與調控包括LTP和LDP在內的突觸可塑性的表現形式。一方面，低頻刺激(LFS)作用于內側穿通纖維可誘導穿通纖維—齒狀回的LTD，并且這種LTD可被廣譜的β-AR拮抗劑普萘洛爾所削弱，而廣譜的β-AR激動劑異丙腎上腺素可使該效應延長至超過24h[12]；另一方面，高頻刺激(HPS)作用于內側穿通纖維可誘導穿通纖維—齒狀回突觸的LTP，而這一效應同樣被普萘洛爾所削弱，并且異丙腎上腺素同樣可使該效應持續時間延長，而當HPS作用于LC，則會導致齒狀回的LTP削弱[4]。另外，β-AR也參與針刺治療相關的認知功能改變。在一項關于血管性癡呆大鼠的研究中發現[13]：針刺百會穴可增加大鼠齒狀回β1-AR的表達并引起該區域LTP的表達增加，并且這種效應可被選擇性的β1-AR拮抗劑阿替洛爾所阻斷。

在參與調節LTP和LDP的調節之外，β-AR在齒狀回還參與了神經前體細胞增殖與分化的調控。Valeria Bortolotto等人通過對成年大鼠齒狀回的研究發現[14]：NE在體外能顯著地促進成年海馬神經前體細胞的增殖分化，并且由β1-AR的激活介導海馬神經前體細胞的增殖，而β2-和β3-AR則參與促進成年海馬神經前體細胞的神經元分化。

3 海馬結構內的β-AR在多種疾病模型中的作用

在具有 LC 軸突變性的轉基因阿爾茲海默病大鼠模型中：齒狀回β-AR的功能增強會增加突觸可塑性并在疾病的早期保留學習和記憶[15]。在腦缺血損傷的大鼠模型中，β1-AR受體抑制劑奈比洛爾防止了低分子量氨基酸硫醇(半胱氨酸、同型半胱氨酸和谷胱甘肽)的還原形式水平降低，保護了海馬神經元[16]，而在大鼠腦缺血再灌注損傷時，β1-AR抑制劑艾司洛爾可下調大鼠海馬內ERK1/2和p-ERK1/2的水平，從而減輕腦缺血再灌注損傷，改善大鼠認知功能[17]。在可卡因成癮的模型中，背側海馬β-AR抑制劑的使用可以通過阻斷記憶的再激活而防止線索誘導的藥物尋找，而在隨后的研究中發現：這種可卡因相關記憶的檢索主要受到β1-AR的調控[18]。慢性睡眠剝奪的大鼠模型會出現空間記憶的損傷，并伴隨海馬齒狀回的NE水平和β-AR的表達降低[19]，而β-AR激動劑可以挽救該模型中興奮性突觸后電位 (fEPSP)的損傷，從而改善大鼠的空間記憶能力。

在慢性應激的大鼠模型：β-AR參與了調節腦內IL-1β的釋放，這展示了β-AR的促炎效應。但與之相反的是，在一些模型中，β-AR卻有抗炎作用：在阿爾茲海默病的小鼠，選擇性β1-AR激動劑扎莫洛爾的使用減輕了小鼠海馬內的炎癥和小膠質細胞的激活[20]，而β-AR抑制劑或β-AR受體基因缺失則會增加阿爾茲海默病小鼠的海馬炎癥[21]。在膿毒血癥的小鼠模型，β2-AR激動劑克倫特羅可以通過抑制小鼠海馬內小膠質細胞的激活，減少炎性因子的釋放，增加腦源性營養因子BDNF的產生從而減輕膿毒血癥小鼠焦慮樣行為[22]。β-AR在不同實驗背景下展現出了促炎或抗炎作用，這些研究說明：β-AR對于炎性反應的調控可能存在更復雜的機制，其最終的效應需要依據不同的具體環境來決定。因此，在不同的疾病模型中，β-AR究竟扮演何種角色，值得進一步探索。

4 小結

β-AR廣泛分布于海馬結構，長期以來的研究已經證實其參與海馬諸多活動形式的調控。過去關于海馬結構內β-AR的研究，更多的是在調節LTP、LDP等突觸可塑性的表現形式。但在近年的研究中，海馬結構內的β-AR在不同的疾病模型中的作用受到了越來越多的關注，如：炎性反應、小膠質細胞的調控、藥物成癮、缺血再灌注損傷等。海馬結構內的β-AR在海馬相關的各種疾病模型中的作用以及作用機制的研究可能為藥物治療和預防提供新的靶點。而值得注意的是，有關海馬結構內β-AR功能的研究也越來越傾向于進行腹側與背側的區分。因此，未來在海馬結構內β-AR相關的研究中，或許也應進行相應的區分。海馬結構內的β-AR在學習記憶，以及不同海馬相關的疾病模型中的作用都存在重要意義，繼續該領域的研究將會使我們對于海馬結構功能的調控得到更加全面與深入的認識，也將讓我們對學習記憶機制的研究更進一步。