肺切除術后持續咳嗽的研究進展

唐 佳，易明亮

（1.川北醫學院麻醉學系，四川 南充 637000；2.成都市第五人民醫院麻醉科，四川 成都 611130）

隨著環境污染以及吸煙人群的增多，肺癌發病率高居惡性腫瘤之首[1]，嚴重威脅人們的生活質量和生命健康。隨著醫學影像學技術的卓越發展，健康體檢中早期肺癌的檢出率得到了極大地提升[2]。對于可耐受手術且無手術禁忌證的患者，外科手術仍是早期肺癌的首選治療手段。研究認為[3]，相較于傳統開胸肺葉切除術，胸腔鏡下肺葉切除術具有減輕胸部創傷、改善術后肺功能、降低術后疼痛、減少術后并發癥、縮短住院時間等優勢，可獲得良好的圍術期結果及生存預后。但由于手術中創傷、出血、感染等原因，常出現各種并發癥，其中肺切除術后持續咳嗽（cough after pulmonary resection，CAP）是胸腔鏡下肺葉切除術常見并發癥之一[4]。本文就咳嗽的生理機制、CAP 的定義與評估、手術與麻醉對CAP 的影響作一綜述，以期為預防CAP 策略的制定提供參考。

1 咳嗽的生理機制

咳嗽為機體的保護性反射，起清除氣道過多分泌物和外來異物的作用[5]。咳嗽感受器為分布在氣管支氣管黏膜上皮細胞基底層和細胞之間的感覺神經末梢，分為有髓鞘的Aδ 纖維咳嗽受體和無髓鞘的C 傳入神經纖維兩種，前者對機械刺激敏感，后者則對化學刺激敏感。各種致咳刺激興奮氣道的咳嗽感受器后，沖動通過迷走傳入神經傳入到腦干孤束核（nuclei tractus solitarii，NTS）的咳嗽中樞，發出的咳嗽指令經傳出神經到呼吸肌等效應器引起咳嗽。研究發現[6]，CAP 患者均存在咳嗽反射高敏感性，對閾上或閾下咳嗽刺激表現出超強反應。因此，咳嗽高敏感性已經成為頑固性性咳嗽的重要發病機制。

2 CAP 的定義

咳嗽按病程劃分可分為急性咳嗽（持續不到3周）、亞急性咳嗽（持續3～8 周）和慢性咳嗽（持續8周以上）[7]。急性咳嗽通常是上呼吸道病毒感染的結果，如普通感冒、急性鼻竇炎、過敏性鼻炎等。普通感冒是引起急性咳嗽最常見的病因，2/3 的患者可在2周內痊愈。亞急性咳嗽最常見的病因為感冒后性咳嗽，其他原因還有變應性咳嗽、細菌性鼻竇炎和支氣管哮喘等。慢性咳嗽的病因較多，大致分為兩類，一類是胸部X 線檢查有明確病變者，如肺癌、肺炎、肺結核等；另一類為胸片檢查無明顯異常者，常見病因為咳嗽變異性哮喘、胃食管返流病、鼻炎或鼻竇炎、變應性咳嗽和嗜酸性粒細胞性支氣管炎等。CAP 特指肺葉切除術后持續不少于2 周的干咳，胸部X 線未見明顯異常，排除鼻后滴流綜合征、支氣管哮喘和口服血管緊張素轉換酶抑制劑藥物等因素[8]。

3 CAP 的評估

目前，CAP 常采用視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評分和咳嗽癥狀積分（Cough Symptom Scoring，CSS）來進行評估。VAS 是一種線性評分方法，評分0～10 分，其中0 分表示無咳嗽，10 分表示最嚴重的咳嗽，患者可根據自我咳嗽感覺在量表上標記咳嗽的嚴重程度，標記點和測量起點之間的距離作為分數，分數越高，表明咳嗽越嚴重。CSS 采用咳嗽癥狀積分表進行相對量化的癥狀評分，常用于咳嗽程度和療效的臨床評定。咳嗽癥狀積分表分為日間積分和夜間積分兩部分，每部分按照不同的嚴重程度劃分為0～3 分4 個等級，但不同級別之間不易區分。Birring SS 等[9]設計的萊斯特咳嗽問卷（Leicester Cough Questionnaire，LCQ）從生理狀況、心理健康、社會功能3 個維度綜合評估慢性咳嗽對患者日常生活、學習和工作以及身心健康等方面的影響。Gao YH 等[10]對其進行了改良，形成了中文版萊斯特咳嗽量表（Mandarin Chinese version of the Leicester Cough Questionnaire，LCQ-MC）。既往研究證實[11-13]，LCQ-MC 量表能夠準確、客觀地評價肺葉切除術后CAP 患者的健康狀況，并指導CAP的治療，但LCQ-MC 量表的選項中無任何手術相關的問題設計，可能對不同術式（肺葉切除、肺段切除、肺楔形切除）造成的咳嗽區分度較差，對術CAP 的評判存在部分偏差。因此，咳嗽問卷還需要不斷完善,使其更適合于胸腔鏡術后患者。

4 手術對CAP 的影響

4.1 術中淋巴結清掃與咳嗽 Sawabata N 等[8]對240例肺切除術患者進行了咳嗽VAS 問卷調查，推測術中縱隔淋巴結切除可能導致CAP。Lin R 等[14]通過對198 例胸腔鏡肺癌根治術患者的單因素和多因素Logistic 回歸分析證實，較低的氣管旁淋巴結切除和胸骨下淋巴結切除是非小細胞肺癌患者胸腔鏡術后CAP 的獨立危險因素。Huang J 等[15]將100 例肺葉切除及縱隔淋巴結切除患者分為脂肪填充組和非填充組，在脂肪填充組中淋巴結切除術后留下的空洞被脂肪組織自體移植物填充，而非填充組沒有接受任何治療，結果顯示脂肪填充組患者CAP 發生率低于非填充組，分析認為脂肪組織填充縱隔淋巴結切除術后留下的間隙可以安全有效地減少CAP 的發生，提高患者生存質量，側面驗證了縱隔淋巴結切除和術后CAP 之間的聯系。淋巴結清掃能提高患者的生存率，但CAP 風險增加，導致CAP 的原因可能與淋巴結切除術中迷走神經及其分支受損相關，即術后空腔形成，使咳嗽感受器暴露，正常活動即可刺激暴露在外的咳嗽感受器，然后通過有髓鞘的Aδ 纖維傳導，將這些刺激經迷走神經傳入腦干，然后由迷走神經內的運動纖維傳出，形成咳嗽反射。因此，脂肪填充遺留空腔能能有效減少CAP 的發生幾率，其不失為肺癌術式可取的改進方式。

4.2 術前吸煙與咳嗽 以往研究認為[16]，吸煙是導致慢性咳嗽的重要原因之一。慕騰等[17]回顧性分析了650例胸腔鏡肺葉切除術的肺癌患者的臨床資料，其中術后發生CAP 的患者占26.9%，且多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡＞63 歲、吸煙史是CAP 的保護性因素，而右側手術、上葉手術、氣管樹周圍淋巴結切除等更易發生CAP，提示術前吸煙可能是CAP 的保護性因素，可能是因患者術前長期吸煙導致位于喉、氣管、隆突和較大肺支氣管氣道的咳嗽感受器的敏感性降低，對咳嗽刺激的耐受性增強，術前吸煙反而成了CAP 的保護性因素[18]。盡管吸煙是CAP 的保護因素之一，但其作為肺癌的高危因素，仍不被提倡。

4.3 手術部位與咳嗽 慕騰等[17]研究認為，右側、上葉手術更易發生CAP。Pan LY 等[19]對135 例接受單孔電視胸腔鏡肺葉切除手術治療的肺結節患者進行了研究，結果發現術后出現CAP 的患者占24.4%，且單因素分析顯示，性別（女性）、手術部位（右上）、切除部位（肺葉切除）、胸骨下淋巴結清掃、術后胃酸反流、住院時間均有助于CAP 的發展；多因素回歸分析顯示，肺葉切除術類型（OR=3.590，95%CI：0.637～20.300，P=0.017）、胸骨下淋巴結清掃（OR=4.420，95%CI：1.342～14.554，P=0.001）、術后酸反流（OR=13.55，95%CI：3.186～57.633，P＜0.001）是CAP的獨立高危因素，表明右上肺手術不是術后咳嗽的獨立危險因素。程鈞等[20]研究表明，右肺手術可能會增加CAP 發生風險。以上研究結果提示，手術部位與CAP 的發生有著密不可分的關系。

4.4 殘肺結構與咳嗽 Seok Y 等[13]對99 例上肺葉切除術后的肺癌患者在第3 個月和第12 個月分別進行呼吸困難程度檢查、肺功能檢查、胸部X 線和胸部計算機斷層掃描胸部CT 測量冠狀位主支氣管與其他支氣管的夾角，認為支氣管角度變化只是一種生理變化，右上肺葉切除術后支氣管角度的增加可能會嚴重損害患者的肺功能，導致術后氣短、呼吸困難和咳嗽。而術側剩余支氣管解剖和生理的改變可能與CAP 相關[21，22]。Bu L 等[23]研究認為，在肺上葉切除術中松解下肺韌帶會加劇支氣管變形、扭曲、狹窄，而進一步加劇CAP。但紀林林等[24]研究認為，在行右肺上葉切除術中，保留下肺韌帶并不會影響剩余肺膨脹的情況，同時可有效減少CAP 的發生，提高右上葉肺癌患者術后的生存質量。因此，術中或許可以通過調整術式，使殘肺更接近于生理狀態，從而減少CAP 的發生。

5 麻醉對CAP 的影響

5.1 麻醉藥物 大量文獻報道麻醉與術后咳嗽密切相關，如阿片類麻醉鎮痛藥在麻醉誘導的過程中可引起患者嗆咳[25,26]。Lai HC 等[21]研究發現，在丙泊酚的基礎上術中輔助吸入1%七氟醚可以減少咳嗽的發生率。Chen KC 等[22]研究發現，使用3 ml 0.5%的布比卡因阻滯迷走神經可抑制患者咳嗽發生幾率，且并不影響血壓、心率。既往研究表明[27-30]，羅哌卡因胸膜腔內注射可有效緩解胸腔鏡肺葉切除術后疼痛、減輕咳嗽，改善患者預后。Gonzalez-Rivas D等[31]探討瑞芬太尼復合七氟醚用于保留自主呼吸麻醉單孔胸腔鏡手術的效果，該研究將七氟醚濃度控制在1.5%～2%，瑞芬太尼以0.04 μg/（kg·min）的速度靜脈泵注，在手術切口所對應第5 肋間以布比卡因表面浸潤麻醉，術中采用喉罩進行通氣，結果發現該方法并未阻滯迷走神經，患者也未出現術中咳嗽。因此，在整個手術麻醉過程中，優化阿片類鎮痛藥物及其他麻醉藥物的使用，或許可降低CAP 的發生率。

5.2 氣管插管 既往研究認為[28]，氣管插管患者CAP的發生率較高。在全身麻醉的誘導和蘇醒過程中，由于氣管插管和拔管對氣道黏膜的刺激，患者常常出現嗆咳和循環波動，插管產生的影響對于行雙腔支氣管插管的胸科患者更為劇烈。但這種對氣道刺激而引起咳嗽的時間尚未完全明確，也有一定的可能會造成CAP[29]。魯素紅等[30]研究顯示，采用復方利多卡因乳膏行氣管內黏膜表面麻醉復合全身麻醉可以有效減輕雙腔氣管導管發生移位時對氣管內膜的刺激,降低全麻蘇醒期嗆咳的發生率，預防不良反應。Ryu JH 等[25]將76 例接受甲狀腺全切除術的患者隨機分為氣管導管組和喉罩組，并于術后1、24、48 h評估喉咽癥狀（喉嚨痛、聲音嘶啞、吞咽困難和咳嗽）的發生率和嚴重程度，結果表明喉罩喉罩組喉咽癥狀發生率和嚴重程度低于傳統氣管導管組。

5.3 麻醉方式 有文獻報道[32]，非氣管插管麻醉應用于胸腔鏡手術可有效減少氣道損傷、術后咽痛、CAP、惡心嘔吐等麻醉相關并發癥。Hung MH 等[26]研究證實，非插管胸腔鏡肺葉切除術對肺癌患者是安全有效的，能夠減少術后咽喉痛、咳嗽和并發癥的發生率，并縮短術后住院時間。尹隨等[33]研究中無患者發生CAP 相關并發癥，可能是與該研究樣本量僅有32 例，樣本量過少有關。Chen Z 等[34]回顧性研究分析了925 例行雙腔支氣管插管麻醉和456 例行自主呼吸麻醉行VAST 肺大皰切除術、楔形切除術、肺段切除術或肺葉切除術患者的臨床資料，結果表明自主呼吸麻醉可以顯著降低術后咳嗽的概率，加快術后恢復，提高術后生活質量。李洋等[35]研究發現，肺葉手術的麻醉方式與術后CAP 存在關聯，自主呼吸麻醉能顯著降低CAP 的發生率，提高患者術后生存質量。因此，在保證患者圍術期生命安全的前提下，非插管全麻不僅能顯著降低CAP 的發生率，還更符合快速康復理念。

5.4 麻醉時間 Lin R 等[14]研究認為，麻醉持續時間＞164 min 是CAP 的獨立危險因素。Pan LY 等[19]研究也表明，麻醉持續時間＞153 min（OR=0.987，95%CI：0.987～0.997，P=0.011）與CAP 相關，其原因可能與導管在氣管中停留時間過長，套囊壓迫氣道黏膜組織，導致組織缺血，引起黏膜損傷和炎癥反應，刺激肺C 纖維，引起支氣管收縮有關。

6 總結

目前肺癌仍無法徹底治愈，改善患者生存質量，防治肺癌術后并發癥顯得尤為重要。由于CAP 受多因素的影響，目前臨床尚缺乏有效的治療措施，因此預防重于治療。預防應主要著重于麻醉和手術這兩方面，重視患者個體差異，優化圍術期麻醉阿片類鎮痛用藥的使用，推廣非插管全麻，控制手術麻醉時間，穩定循環，減少氣道刺激。同時，規范手術操作，完善術式，加強健康肺組織的保護。術后采取科學的呼吸道管理措施，加強肺功能鍛煉，多模式聯合鎮痛，減輕患者術后疼痛，促進肺內分泌物早期排出，預防術后感染，推廣快速康復理念。目前肺癌仍無法徹底治愈，改善患者生存質量，防治肺癌術后并發癥顯得尤為重要。此外，通過某些藥物或改進術式提前干預，降低患者氣道高反應性，減少對咳嗽感受器的刺激，最大限度維持殘肺的生理結構，以期提高患者術后生活質量。針對CAP 的具體機制及有效的預防治療措施尚需要更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照實驗的研究證據。