腦小血管病相關抑郁癥的危險因素與機制研究進展

孟盼，劉彤彤，張熙，郭東衛，余曦明，趙洪慶，王宇紅，王梟冶，葛金文

(1.湖南中醫藥大學 a.科技創新中心，b.中西醫結合學院，長沙 410208； 2.湖南省第二人民醫院a.科研科，b.骨傷科，長沙 410007； 3.湖南省中醫藥研究院，長沙 410006)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)指由各種病因引發的腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈的病理學異常，并伴隨一系列臨床癥狀。據統計，全球25%的腦卒中及45%的癡呆均由CSVD導致，且其已成為我國居民的首位死亡原因[1]。CSVD的神經影像學特征包括近期皮質下小梗死、腔隙、白質高信號(white matter hyperintensity,WMH)、血管周圍間隙、微出血和腦萎縮等。其可引起一系列病理學、神經影像學變化及情感行為的異常，其中最典型的為誘發患者精神情緒的變化，如抑郁癥[2]。通過年齡、基因/環境易感性研究的縱向數據發現，CSVD的標志物與偶發抑郁癥狀存在相關性[3]，且CSVD可能通過破壞參與情緒調節的額葉和皮質下結構而誘發抑郁癥[4]，故CSVD患者又被認為是抑郁的高發人群。研究證實，腦白質完整性的損傷與CSVD患者的抑郁癥狀直接相關，且WMH、腔隙性梗死可介導更嚴重的抑郁癥狀[5]。大量研究表明，CSVD與抑郁癥存在共同的病理生理基礎[6-8]，這也間接為探討CSVD導致抑郁癥的病理生理機制奠定了基礎。現從危險因素和生物學機制的角度對CSVD相關抑郁癥的研究進展予以綜述，以期為進一步探討該病的防治提供理論依據。

1 危險因素

1.1性別 據統計，CSVD患者中男女比例為2.375∶1，且女性患者發病的年齡大于男性患者；與男性CSVD患者相比，66～75歲女性缺血性患者的發病率升高，而其他年齡段女性的發病率均降低[9]。研究表明，有氧運動會抑制男性白質病變的發展，說明 CSVD的典型病變在不同性別中存在較大差異[10]。此外，抑郁癥患者的性別差異最早出現于青春期，研究顯示青春期女性更易發生抑郁，成年后這種差異趨勢亦會持續，且男女發病比例約為1∶2[11]。可見，性別因素對CSVD和抑郁癥的影響不同，因此其在CSVD相關抑郁癥中的作用值得深入研究。

1.2年齡 年齡是公認的CSVD危險因素，隨著年齡的增長，顱內小血管發生硬化，管壁增生肥厚，管腔狹窄，造成腦組織灌注不足；同時大腦對血流的調節能力亦隨著年齡的增長而下降，進一步使腦組織缺血缺氧加重，導致其病理過程加快。抑郁癥狀通常出現于老年人，且隨著年齡的增大，其發病率和死亡率顯著升高[12]。老年抑郁癥是血管性抑郁的一個獨特亞型，關于血管性抑郁的假說認為腦血管病可增加老年人抑郁癥的患病風險[13]。一項Meta分析發現，白質信號高強度與抑郁癥存在緊密聯系，特別是老年抑郁癥患者白質信號負荷顯著增加[14]。

1.3高血壓 高血壓是CSVD的獨立危險因素，長期高血壓會導致腦內小動脈硬化、玻璃樣變或纖維素樣壞死；同時，長期高血壓亦會致血管通透性增加、炎癥因子活化、血腦屏障破壞，誘發腦白質病變、腔隙性梗死及微出血，最終引起腦組織缺血缺氧，進而導致認知損害[15]。此外，罹患高血壓人群的抑郁癥發生率較正常人高，研究表明許多高血壓患者均出現不同程度的不良心理改變，且患者表現出不同程度的抑郁樣癥狀；與已患有高血壓但不知情的人群相比，明確自身患有高血壓人群的抑郁癥的患病風險更高[16]。可見，高血壓與CSVD及抑郁癥的關系密切，雖然高血壓在小血管病變中起關鍵作用，但其在小血管病相關抑郁癥中的作用仍需進一步研究。

1.4肥胖 肥胖患者常伴有多種血管性危險因素，長期肥胖可導致血管損傷，進而引起認知功能障礙[17]，且肥胖引發的炎癥可能導致微血管功能障礙，增加CSVD患病風險。臨床證據表明，CSVD發病與肥胖引起的多處區域脂肪堆積有關[18]，內臟脂肪可通過釋放多種活性因子(脂聯素、促炎性細胞因子等)引發凝血功能障礙，進而導致內皮功能紊亂致使CSVD患病率增加[19]。同時，肥胖患者攝入大量高脂類產品和久坐不動會導致促炎性細胞因子分泌[20]，并通過氧化應激和細胞炎癥引發心血管應激等非神經外周事件。目前，肥胖和抑郁癥的患病率一直處于上升趨勢。據世界衛生組織統計，2017年全球18歲及以上成年人超重和肥胖的患病率分別為39%和13%，且肥胖可使抑郁癥發生風險增加55%[21]。另有研究發現，重度肥胖患者的抑郁樣表現較輕中度肥胖患者更為明顯[22]。因此，肥胖是導致CSVD相關抑郁癥的一個重要共性因素。

1.5血脂 研究表明，血脂是CSVD與抑郁癥發病的關鍵共性因素之一[23]。高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇不僅是CSVD發病的危險因素，還與CSVD的嚴重程度緊密相關。其中，氧化型低密度脂蛋白可通過介導內皮損傷、促進血管炎癥反應引起CSVD[24]。血脂水平在抑郁癥發生發展中起重要作用，且與自殺行為相關。各項血脂水平的下降，不僅可降低腦組織細胞膜的流動性及脂質的微黏性，還可減少5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體數量，最終導致抑郁癥發生[25]。因此，在進行CSVD相關抑郁癥的診斷和治療中需密切關注血脂水平的變化。

2 生物學機制

目前，關于CSVD相關抑郁癥的研究較少，且對其生物學機制的研究尚處于萌芽階段。研究表明，CSVD存在幾種典型的病理特點：①血管結構改變及調節能力下降，如管腔狹窄、管壁變薄、腦血流低灌注、腦缺血等；②血腦屏障損傷，如血腦屏障通透性增加，血液中多種成分滲透到血管周圍間隙及腦實質等；③大量炎癥因子的釋放，如缺血性病灶及其周圍炎癥細胞浸潤明顯，細胞外基質和神經血管單元炎癥因子的累積；④內皮細胞功能障礙，如血管損傷、血流自動調節能力下降等[26]。而通過對CSVD多層次的研究發現，抑郁癥發生的病理生理機制主要包括與情緒、認知有關的免疫炎癥反應、神經生化遞質及其受體變化、血腦屏障破壞、神經傳導通路的損傷及神經元的功能改變(生物能量代謝異常、可塑性損傷)、基因突變等[27]。

2.1免疫炎癥反應 炎癥因子與CSVD的發生緊密相關，其中主要炎癥標志物包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β等。小血管缺血和微出血均可累積損傷血管壁，并導致腦內IL-6、IL-1β等促炎性細胞因子異常分泌，進一步加劇急性腦血管意外的損害，誘發炎癥反應的“瀑布效應”[28]。研究證實，CRP是CSVD的獨立危險因素，可通過減少血管內皮細胞的一氧化氮合成介導內皮細胞損傷，進而加劇CSVD的進程[29]，TNF-α可影響CSVD患者腦出血的部位及體積[30]，而IL-6與腦梗死和白質損害緊密相關。有證據表明，免疫失調也參與抑郁障礙的發生過程[31]，IL-6、TNF-α和CRP等促炎性細胞因子的大量釋放可分別通過以下兩條途徑介導抑郁癥的發生：①通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)，導致5-HT能和去甲腎上腺素能回路的失衡[32]；②增加吲哚胺-2,3-雙加氧酶的活性，導致血清素水平降低和喹啉酸的產生，間接調節HPA軸活性[33]。糖皮質激素受體是HPA軸功能調控的關鍵靶點，IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子可通過激活促分裂原活化的蛋白激酶/c-Jun氨基端激酶信號通路磷酸化糖皮質激素受體而抑制其功能；同時，活化的c-Jun氨基端激酶可影響活化蛋白1的形成，從而調節糖皮質激素受體對HPA軸的負反饋調節作用[34]。研究證實，CRP、IL-6水平與抑郁癥的患病風險呈正相關[35]。可見，炎癥是CSVD的重要原因，亦是其發展的最終結果，且炎癥因子可通過多種路徑或環節介導抑郁癥的發病，因此炎癥因子在CSVD相關抑郁癥的發生發展中扮演重要角色。

2.2神經生化遞質及其受體變化 小血管病變介導的腔隙性梗死、腦白質疏松等可啟動周圍組織的炎癥反應，破壞5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺神經元及其相關通路[36]。而炎癥因子誘導的神經遞質紊亂可對情緒產生影響，這是炎癥因子誘導抑郁癥的又一個重要分支。炎癥因子或炎癥因子誘導劑可影響去甲腎上腺素、5-HT等單胺類神經遞質的合成、再攝取和釋放[37]；且炎癥因子可介導色氨酸(5-HT的主要氨基酸前體)降解為酪氨酸，進而減少5-HT、去甲腎上腺素的合成[38]。同時，炎癥因子可激活吲哚胺-2，3-雙加氧酶使大腦喹啉酸生成，從而影響5-HT的釋放[39]。此外，炎癥因子干擾5-HT系統的另一個機制為促進5-HT向其代謝物5-羥基吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)轉化，表現為大腦皮質和海馬等區域5-HIAA或5-HIAA/5-HT比值增加[40]，這種現象與抑郁患者、模型動物展現更持久的抑郁樣行為和抗抑郁藥起效延遲密切相關[39]。上述研究表明，CSVD介導的炎癥因子釋放可通過調節單胺類神經遞質的合成、再攝取、轉化等影響抑郁樣行為的產生及周期。

除了影響單胺遞質系統外，CSVD還能直接導致谷氨酸和γ-氨基丁酸等興奮性神經遞質的變化。CSVD導致的缺氧可引起谷氨酸等興奮性氨基酸增加，再攝取受阻，并導致其在細胞外積聚[41]。研究表明，腦缺血引起的代謝紊亂可影響大腦谷氨酸和γ-氨基丁酸水平[42]。谷氨酸是一種興奮性神經遞質，在高濃度下具有興奮性神經毒性，可通過引起樹突回縮、樹突狀結構減少和突觸強度降低而導致神經元萎縮[43]；同時，累積的谷氨酸可過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，一方面通過鈣調蛋白激活產生過量的一氧化氮，損傷神經元中DNA的合成[44]；另一方面通過激活鈣/鈣調蛋白激酶Ⅱ活化死亡相關蛋白激酶1，促進神經元凋亡[45]。此外，γ-氨基丁酸的增加可導致神經營養因子[如腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)]減少，誘發突觸連接障礙[46]。因此，谷氨酸、γ-氨基丁酸神經遞質紊亂是CSVD相關抑郁癥的紐帶，平衡腦內興奮性神經遞質的水平是其潛在的治療機制之一。

2.3血腦屏障(blood brain barrier，BBB) 破壞 BBB是由單層內皮細胞通過咬合蛋白和鈣黏蛋白等緊密連接構成的生物屏障，是大腦維持生理結構與功能完整性的關鍵核心[47]。研究表明，CSVD的發病初期BBB已發生微損傷，進而出現多處內皮細胞受損及管周血漿成分的滲漏[48]。腦出血、腔隙性腦梗死等病變部位與BBB的損傷分布一致，提示CSVD必然存在BBB的損傷，而血管內皮滲漏是CSVD發病的關鍵[49]。BBB血管內皮滲漏可導致血液、蛋白質和其他血漿成分流出并聚集到血管周圍組織，從而引起間質水腫、小動脈壁增厚、氧氣和營養物質運輸與供給障礙[50]，并可通過多種途徑損傷神經細胞，如觸動α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體/N-甲基-D-天冬氨酸受體引發神經細胞的興奮性壞死，同時通過音猬因子/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號調控神經元的再生及修復，亦可通過鈣調蛋白激酶/糖原合成酶激酶-3β信號導致神經元凋亡[51]。

內皮細胞損傷可間接影響BBB組分中其他相連接的細胞，從而進一步加劇神經元結構、功能的損傷。當腦微小血管發生出血或缺血時，會損傷包裹在血管壁上的星形膠質細胞鞘樣結構，繼而影響其對神經元的營養、支持和保護功能[52]。在CSVD中，血管腔內低血流量可引起少突膠質細胞死亡并逐步產生局部組織的纖維樣變[53]。在腦出血、顱腦損傷等不良刺激下，纖維蛋白等外源性物質可識別并誘導BBB中的小膠質細胞表面廣泛表達的Toll樣受體4活化，從而激活核因子κB信號轉導通路釋放過量促炎性細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β[54]。激活的小膠質細胞不僅能對神經元產生直接的損害，如神經炎癥的爆發和神經元的毒性，還能通過促進前列腺素合成及引發次級細胞因子的大量分泌而導致神經細胞壞死、凋亡[55]。近年隨著細胞生物學研究的深入，星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞在抑郁癥的發生發展中亦起重要作用，有學者認為上述細胞的損傷可能是抑郁癥發病的根本病因[56]。BBB的破壞不僅能直接影響腦組織氧氣和營養物質的供給，還可間接通過BBB的組分細胞(星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞)啟動神經元結構功能的損傷。因此，BBB破壞是CSVD相關抑郁癥病理機制研究中不可忽視的一個環節。

2.4神經傳導通路損傷 大腦皮質及皮質下存在廣泛的興奮偶聯機制，其中小血管病變可累積損傷大腦不同功能區域并阻斷興奮通路的信號傳遞。研究表明，缺血性病灶可累及與情緒有關的神經傳導通路[57]。CSVD狀態下主要表現為皮質和皮質下的連接纖維受損，及與抑郁相關神經傳導通路額葉-皮質下環路、杏仁核-前扣帶回-皮質回路等神經連接的結構及功能異常，這些部位結構功能的異常構成了抑郁癥發病的神經生物學基礎[58]。研究表明，抑郁癥患者存在邊緣系統-皮質-紋狀體-丘腦等“皮質下”神經傳導通路的異常[59]。上述結構及傳導通路的損傷證實，小血管病變累積“皮質下”神經傳導通路的損傷與抑郁癥緊密相關[60]。此外，認知功能障礙是一種典型的抑郁癥臨床表現，而CSVD呈現出典型的“皮質下”認知功能障礙，即WMH、腔隙性腦梗死及腦出血等可通過損傷皮質下神經纖維及纖維環路導致大腦認知功能障礙[61]。

多模態成像研究表明，功能連接性可間接反映結構連接性，腦血管病可在一定程度上破壞抑郁癥患者大腦結構的連接性，這些腦區結構的改變可進一步體現在腦功能的變化上[62]。老年抑郁癥患者較易出現WMH，且WMH的嚴重程度與大腦區域損傷成正比[63]。研究表明，非抑郁癥老年人WMH可能局限于雙側頂葉顳區，而抑郁癥的老年患者WMH可延伸至額葉區[64]。與非抑郁組相比，抑郁組與認知和情感功能相關的多個腦區中WMH增多，且可觀察到更廣泛的WMH，預示著腦血管疾病的加重[65]。上述研究表明，CSVD可損傷腦皮質下區域及區域結構之間的神經環路與連接，而抑郁癥相關腦區結構的改變可進一步導致其功能的變化，即出現抑郁樣行為與情緒的發生。

2.5神經元生理功能的改變

2.5.1能量代謝障礙 線粒體是體內營養物質代謝的樞紐和終端，當發生CSVD時局部腦組織供氧及營養輸送障礙，引發線粒體DNA缺陷和數量減少、活性氧產生過量、線粒體膜電位下降、腺苷三磷酸水平降低等線粒體功能障礙[66]。其中，膜電位下降不僅能加劇腺苷三磷酸的耗竭，還可通過誘發鈣離子內流介導神經細胞凋亡[67]。同時，CSVD局部組織線粒體的功能和形態異常，可引起復合體與輔酶Q10活性的改變及能量代謝分子水平的變化，而線粒體內能量代謝異常程度與精神癥狀的嚴重程度成正比[68]。因此，從線粒體結構、功能、分子水平等方面可知能量代謝與CSVD相關抑郁癥存在內在關聯及潛在機制。

2.5.2神經可塑性障礙 隨著研究的深入，包括神經營養低下、神經元再生障礙、神經元凋亡(死亡)在內的神經可塑性病理改變是抑郁癥公認的神經生物學機制[69]。研究發現，大鼠腦缺血模型BDNF水平的改變可直接影響其腦功能的恢復[70]。同時，對腦缺血患者和大鼠模型進行研究均發現，血清BDNF水平均長時間處于較低的水平[71]。一方面，BDNF能通過促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調節激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路調控神經元的活性和突觸連接[72]，上述通路的下游具有共同的靶點哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1[73]。抑郁癥動物實驗證明，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1參與神經元突觸可塑性的調節及突觸蛋白的合成[74]。另一方面，BDNF可通過作用于受體酪氨酸激酶B誘導活性調節細胞骨架相關蛋白增加，調節下游纖維形肌動蛋白、微管相關蛋白2影響新生神經元突觸的骨架和樹突棘的骨架動力變化[75]。此外，當微血管損傷或功能障礙時，血液和氧供的缺陷可觸發血管周圍的炎癥級聯反應，通過核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3、Toll樣受體4/髓樣分化因子88導致神經元再生障礙，進而介導Janus激酶/信號轉導及轉錄活化因子信號通路誘發神經可塑性病理改變[76]。同時，TNF-α可磷酸化BDNF的受體酪氨酸激酶B，抑制磷脂酶Cγ1和胞外信號調節激酶的激活，從而減少海馬神經發生[77]。綜上所述，BDNF介導的神經可塑性分別是CSVD相關抑郁癥的關鍵靶標與核心病理機制，BDNF水平改變與其介導的相關信號通路對CSVD相關抑郁癥的發生發展至關重要。

2.6基因突變 細胞外基質通路的功能障礙與不同的疾病有關，而CSVD與抑郁癥之間存在一些共性基因。其中，Notch3是一個參與Notch信號轉導的跨膜受體，突變的Notch3可在血管系統中積累，形成顆粒狀嗜鋨物質。同時，Notch3也參與了血管系統的發育和穩態，其功能紊亂可能導致小血管的發育異常與BBB功能的衰竭[78]。Notch3聚集可引起鉀離子通道紊亂，通過神經化學信號的電傳導進一步影響中樞神經系統的信息傳遞[79]。HTRA1(high temperature requirement A1)基因編碼絲氨酸蛋白酶，參與轉化生長因子-β信號轉導和血管生成[80]。其突變可減弱轉化生長因子-β功能，進而引起CSVD[81]。同時，HTRA1能通過分解多種生長因子(如BDNF、神經生長因子)調節神經元的生長和分化；且HTRA1在星形膠質細胞中表達，具有調節星形膠質細胞活性的功能[82]。細胞集落刺激因子1受體是一種參與高密度脂蛋白的酪氨酸激酶，在小膠質細胞的發育和生存中起關鍵作用。細胞集落刺激因子1受體結構域的突變抑制了激酶活性、二聚體形成能力和細胞集落刺激因子1/細胞集落刺激因子1受體相互作用。細胞集落刺激因子1受體缺陷導致小膠質細胞密度降低和神經元丟失[83]。同時，小膠質細胞的形態功能變化可觸發腦內炎癥反應，其不僅是CSVD病理進程的病因和結果[84]，也是抑郁癥中樞炎癥反應的啟動點[85]。根據基因突變情況，血管損傷及其對腦功能的影響存在雙分子機制，提示一個基因可以影響兩種疾病，而單一基因可能是CSVD相關抑郁癥的關聯性靶標。

3 小 結

CSVD可通過免疫炎癥反應、神經生化遞質及其受體變化、BBB破壞、神經環路損傷、神經元功能改變、基因突變等參與抑郁癥的發生發展，而其危險因素主要包括年齡、性別、高血壓、肥胖、血脂等。近年來，CSVD相關抑郁癥雖然引起學者的廣泛關注，但其生物學機制研究尚處于起步階段。腦血管結構及內皮細胞損傷等造成免疫系統-BBB的功能紊亂，引起腦區域細胞間相互作用-細胞內信號轉導異常，導致神經元出現包括顯微形態、化學遞質、生理功能損害在內的功能結構障礙。因此，以腦微血管為切入點所介導的神經元功能病變可為腦小血管病相關抑郁的研究提供新思路。此外，CSVD相關抑郁癥的生物學機制復雜，未來更需要從不同切入點探究其發病機制，這對該病的防治具有重要意義。