白細胞介素-24在相關皮膚病中的研究進展

袁夢思，路濤

(1.蘇州京東方醫院皮膚科，江蘇 蘇州 215000； 2.汕頭大學醫學院第一附屬醫院皮膚科，廣東 汕頭 515041)

白細胞介素(interleukin，IL)-24又名黑色素瘤分化相關基因7，是一種多效性細胞因子，可影響腫瘤細胞、免疫細胞、上皮細胞等細胞群。IL-24可區分正常細胞與腫瘤細胞，誘導腫瘤細胞凋亡和自我吞噬，從而發揮抗腫瘤作用，是一個理想的腫瘤治療功能基因；同時，其在炎癥性疾病(銀屑病、類風濕關節炎和炎性腸病等)中也具有免疫調節作用；此外，IL-24還可抑制鈣化和成骨細胞的表達，調節高血壓相關基因的表達，可能是心血管疾病的一個保護因子，同時也在細菌感染期間的宿主防御中發揮作用[1-2]。IL-24可通過向IL-20受體(IL-20 receptor，IL-20R)1/IL-20R2和IL-22受體(IL-22 receptor,IL-22R)1/IL-20R2發出信號，激活細胞質結構域內的Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號轉導及轉錄活化因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號通路發揮生物學功能[2]。IL-24還是一種有效抗癌劑，在腫瘤抑制方面具有重要作用，可通過非增殖型腺病毒給藥方式在多種晚期腫瘤中表現出顯著的臨床活性[3]。作為一種細胞因子，IL-24近年也備受皮膚科學者的關注。研究發現，IL-24在多種皮膚病的發病機制中發揮重要作用[1，4-6]?，F就IL-24在相關皮膚病中的研究進展予以綜述。

1 IL-24簡介

1.1IL-24的發現與命名 1995年，Jiang等[7]利用消減雜交技術從人的終末分化黑色素瘤細胞中分離得到一個表達上調且與黑色素瘤分化相關的新基因，并將其命名為黑色素瘤分化相關基因7。因其與IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26)具有相似的結構、相近的基因位置以及同源序列等特征，2001年人類基因組織基因命名委員會將其重新命名為IL-24，歸屬于IL-10家族Ⅱ類細胞因子[1]。

1.2IL-24的結構及其受體 IL-24基因位于人類第1號染色體1q32.2～1q41區域，該區域為細胞因子IL-10家族相關基因的叢集區域，由7 025個堿基構成，包含7個外顯子和6個內含子；其互補DNA全長1 718 bp，編碼一種具有206個氨基酸的α螺旋分泌蛋白，分子量約為2 380[1]。IL-24可作用于兩種異二聚體受體復合物，即IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-20R2，IL-20R和IL-22R均包含一個R1亞基(含有一個長的細胞質尾)和R2亞基(含有一個短的細胞質尾)，IL-24與受體結合后通過JAK-STAT信號通路和蛋白激酶 B信號通路發揮其細胞效應；雖然IL-24以相同的親和力與IL-20R、IL-22R結合，但在皮膚角質形成細胞中IL-22R1的表達水平是IL-20R1的10倍，表明IL-24通過IL-22R1/IL-20R2介導皮膚效應[8]。還有研究提出，IL-24也可通過作用于IL-20R1/IL-22R1復合物抑制腫瘤細胞生長并誘導其凋亡，但具體機制目前尚不明確[9]。

1.3IL-24的表達與調節 IL-24主要來源于黑色素瘤細胞和免疫細胞，如骨髓細胞、淋巴細胞和單核細胞等。單核細胞在脂多糖、伴刀球蛋白A及細胞因子刺激下表達IL-24；髓系細胞可通過激活Toll樣受體產生IL-24；在角質形成細胞及人結腸細胞中，IL-1β可誘導IL-24分泌；抗CD3抗體、佛波醇酯和離子霉素可誘導輔助性T細胞(hepler T cell，Th細胞)2表達生理水平的IL-24；B淋巴細胞在抗免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M和CD40配體聯合刺激后可誘導IL-24的表達[1-2]。研究發現，IL-24可刺激外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)分泌IL-6、IL-12、IL-1β、γ干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子，其中INF-γ可上調角質形成細胞中的IL-22R1表達，有助于形成IL-22R1/IL-20R2復合物，而IL-1β也可使間質形成細胞中的IL-24表達增加10倍，這可能與IL-24參與皮膚病的發生發展有關[10]。

2 IL-24與相關皮膚病的關系

2.1IL-24與黑色素瘤 黑色素瘤是一種具有高度侵襲性和轉移性的惡性腫瘤，雖然僅約占所有皮膚癌的1%，卻是全世界最致命的腫瘤之一[11-12]。IL-24最早在黑色素瘤細胞中分離得到，其表達水平與黑色素瘤的發展呈負相關，可誘導黑色素瘤細胞凋亡而又不影響正常細胞[13]。IL-24還可通過誘導內質網應激和線粒體功能障礙激活腫瘤細胞凋亡通路，并通過p38促分裂原活化的蛋白激酶通路誘導生長阻滯和DNA損傷基因的表達[14]。Sarkar等[15]構建了一種腺病毒(Ad.PEG-E1A-mda-7)，該腺病毒可在腫瘤細胞中產生大量的IL-24蛋白，從而抑制人黑色素瘤細胞生長并誘導其凋亡，將該腺病毒注射至裸鼠黑色素瘤中不僅可完全消除原發腫瘤，還可消除遠處的未治療腫瘤。另有研究發現，荷載IL-24基因的溶瘤腺病毒(ZD55-IL-24)聯合放療可導致B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)家族蛋白的平衡向促凋亡途徑傾斜，從而增強線粒體介導的細胞凋亡途徑，提高放療的敏感性；進一步體外實驗顯示，ZD55-IL-24聯合替莫唑胺可增加促凋亡蛋白(如Bcl-2相關X蛋白)的表達，誘導胱天蛋白酶3激活，從而協同增強黑素瘤細胞的凋亡[16-17]。此外，另一種新合成的纖維嵌合腺病毒——F5/35-ZD55-IL-24的抗腫瘤作用不僅優于ZD55-IL-24，還可協同替莫唑胺顯著抑制黑色素瘤的體內生長[18]。Watanabe等[19]研究證明，IFN-β可通過黑色素瘤細胞外的IL-24蛋白抑制黑色素瘤細胞的增殖，且其敏感性與IL-22R1的表達率相關。同時，IL-24也可刺激免疫系統發揮免疫調節作用，誘導PBMC分泌IFN-γ、IL-6、IL-12等具有抗腫瘤活性的二級細胞因子[1]?？傊?，IL-24可通過觸發多條信號通路促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管形成和細胞增殖，提高放療敏感性，在黑色素瘤中具有潛在的基因治療價值。

2.2IL-24與銀屑病 銀屑病是一種具有強遺傳性和自身免疫性疾病特征的慢性炎癥性皮膚病，其特點是角質形成細胞增殖失控和分化失調。IL-23/Th17細胞軸在銀屑病發病中起關鍵作用，其分泌的IL-17和TNF可介導免疫細胞應答，形成炎癥因子風暴，同時還涉及促分裂原活化的蛋白激酶、JAK-STAT、核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)等信號通路[20]。研究表明，IL-24與IL-19、IL-20、IL-22在銀屑病患者皮膚中的表達均上調，且可誘導銀屑病相關蛋白S100A7、角蛋白16等的表達以及STAT3的持續活化[21]。IL-24轉基因小鼠出生時表現為病理性銀屑病樣皮膚炎癥，而IL-24受體在角質形成細胞中大量表達，且主要通過激活STAT3進行信號傳遞[22]。Sano等[23]研究證實，角質形成細胞表達組成性活性STAT3的轉基因小鼠可自發形成銀屑病樣皮損。IκB激酶β基因缺失小鼠表皮中TNF誘導表達的IL-24在銀屑病樣皮膚炎癥的發生中發揮重要作用；此外，活性氧介導的胞外信號調節激酶激活也可誘導小鼠表皮IL-24的表達[4]。Kumari等[22]研究顯示，具有表皮特異性抑制轉錄因子NF-κB的小鼠銀屑病樣皮膚炎癥由TNF受體1依賴性上調IL-24表達以及激活STAT3信號觸發。此外，在人銀屑病皮損表皮中，NF-κB可誘導TNF刺激人原代角質形成細胞表達IL-24，TNF受體1、NF-κB、胞外信號調節激酶、IL-24、IL-22R1和STAT3信號轉導均與銀屑病發病機制相關?？傊琁L-24在促炎介質的表達中起重要作用，可導致銀屑病樣皮損，或可成為銀屑病新的治療靶點。

2.3IL-24與系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) 作為一種自身免疫性疾病，SLE的病因和發病機制目前均未明確，但在早期疾病中存在炎癥浸潤并伴有炎癥細胞因子水平升高。PBMC中過表達的IL-24可激活IFN-γ和NF-κB信號通路，誘導IFN-γ、IL-6和TNF-α等促Th1型細胞因子分泌，從而促進Th1型免疫應答[6]。研究發現，印度SLE患者血清中的促炎性細胞因子(IL-6、TNF-α和IL-1β)水平升高，特別是SLE活動期[24]。Brugos等[25]研究顯示，與無腎炎的SLE患者相比，狼瘡腎炎患者血清中的IL-1、IL-6、IL-13及INF-γ水平均顯著升高。此外，IL-24也被發現在SLE患者血清中高表達，且與疾病活動相關，而伴有腎炎、關節炎和口腔潰瘍的SLE患者IL-24表達水平更高，且抗干燥綜合征抗原A和抗核糖核蛋白抗體陽性的SLE患者IL-24的表達分別高于抗干燥綜合征抗原A抗體和抗核糖核蛋白抗體陰性的SLE患者[6]。但Tang等[26]研究發現，SLE患者與健康對照者血清和血漿中的IL-24水平比較差異均無統計學意義。因此，IL-24是否在SLE的發病機制中發揮作用，仍需未來進一步研究驗證。

2.4IL-24與蕁麻疹 蕁麻疹發病涉及自身免疫機制、炎癥機制和凝血機制等。既往研究發現，IL-6、IL-4、IL-17、TNF、C反應蛋白、D-二聚體、基質金屬蛋白酶9以及維生素D等均可能與蕁麻疹的發生及活動相關[27-29]。蕁麻疹作為一個變應性疾病，具有較高的總IgE水平，但大部分蕁麻疹并無明顯的外源性變應原。Schmetzer等[30]運用陣列分析篩查來自慢性自發性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)、特發性過敏患者以及健康對照者血清中的9 372種蛋白(其中417蛋白種是IgE識別的自身抗原)，結果發現僅有IL-24在全部CSU患者皮膚中表達，且IgE-anti-IL-24水平與CSU疾病活動有關。因此，IL-24可作為CSU患者IgE自身抗體常見、特異、功能性的自身抗原。de Montjoye等[5]采用反轉錄-聚合酶鏈反應檢測發現，IL-24信使RNA在CSU患者皮膚活檢及培養的PBMC中的表達均升高，但與自體血清皮膚試驗無關；進一步通過酶聯免疫吸附測定技術檢測發現，培養的PBMC的上清液中存在IL-24，但在血清中則未檢測到，且IL-24表達與IL-6水平及疾病活動均呈正相關。此外，Yu等[31]研究發現，對于自體血清皮膚試驗陽性的CSU患者，自血療法可降低血清IgE-anti-IL-24水平，表明IgE-anti-IL-24可作為CSU患者自血療法的靶點之一。

2.5IL-24與過敏性接觸性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD) ACD是由T細胞介導的抗原特異性Ⅳ型超敏反應，其發病機制與炎癥反應密切相關[32]。表皮角質形成細胞已被證實是一個可引發和放大皮膚免疫反應的重要炎癥介質來源，半抗原進入表皮可刺激角質形成細胞釋放TNF-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-1β、IL-10等炎癥細胞因子和趨化因子，這些因子在ACD致敏和激發階段均具有重要作用[33]。有研究報道，用2，4-二硝基氟苯涂敷ACD模型小鼠皮膚可導致皮膚中的IL-24和IL-19表達升高[10]。對苯二胺是一種芳香胺，常用于染發劑和紋身染料，其可引起ACD，ACD患者受累皮膚活檢顯示，IL-19、IL-20、IL-22和IL-24水平均升高，且與臨床癥狀呈正相關[33]。此外，IL-24在對苯二胺誘導的局部、早期炎癥反應中也起重要作用。研究發現，對苯二胺誘導的ACD模型小鼠的IL-24遺傳缺陷可部分保護對苯二胺誘導的接觸超敏反應[4，33]。且IL-22R、IL-20R2或IL-24缺失可影響ACD患者皮膚中的中性粒細胞募集，而IL-24可通過IL-20R2參與ACD的炎癥過程[33]，表明IL-24在染發劑引起的ACD發病機制中發揮重要作用。

2.6IL-24與特應性皮炎 特應性皮炎主要由絲聚蛋白表達減少引起的皮膚屏障功能障礙、IgE水平升高以及Th2型細胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)導致，有時也存在金黃色葡萄球菌定植引起的Th2型免疫反應[34]。在特應性皮炎患者皮損中，絲聚蛋白的表達缺陷可由Th2細胞衍生的IL-4和IL-13過表達導致，也可造成皮膚屏障功能障礙和皮膚炎癥，同時還可刺激成纖維細胞產生骨膜素，而骨膜素可加速Th2型免疫反應，從而形成惡性循環[35-37]。局部環境中的IL-13可通過下調OVOL1(homo sapiens ovo-like zinc finger 1)-絲聚蛋白軸、上調骨膜素-IL-24軸的表達導致皮膚屏障功能障礙[38]。Mitamura等[39]研究發現，特應性皮炎患者表皮中的IL-24表達水平升高，在角質形成細胞中IL-13主要通過STAT6以骨膜素依賴性方式刺激IL-24產生，而IL-24可通過STAT3顯著下調絲聚蛋白表達，從而導致IL-13/骨膜素通路下游的皮膚屏障功能障礙。Vu等[40]研究發現，抑制IL-24/STAT3軸的表達有助于改善皮膚屏障功能障礙。IL-24也可通過抑制角質形成細胞中的IL-1β表達導致γδT細胞中的IL-17A表達降低，進而使中性粒細胞向皮膚募集，導致金黃色葡萄球菌定植[41]。總之，IL-24在炎癥下游皮膚屏障功能障礙、金黃色葡萄球菌定植和特應性皮炎皮膚銀屑病樣誘導中均具有重要作用，是特應性皮炎形成過程中的一個重要介質。

2.7IL-24與瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩是指由細胞因子和生長因子過表達導致的良性纖維增生以及膠原等細胞外基質過量累積[42]。IL-10可通過負調控轉化生長因子-β(transforming trowth factor-β，TGF-β)/Smad信號通路的表達，抑制瘢痕疙瘩中成纖維細胞的增殖和膠原合成[43]。作為IL-10家族成員，IL-24也參與瘢痕疙瘩的形成，如增生性瘢痕內的IL-24信使RNA表達水平顯著低于正常皮膚和普通瘢痕[44]。IL-24基因重組腺病毒轉染瘢痕疙瘩成纖維細胞可下調Bcl-2、IL-6、TGF-β1的表達，且腺病毒介導的IL-24可選擇性誘導瘢痕疙瘩成纖維細胞凋亡、促使有絲分裂停滯在G2期[45]。IL-24還可顯著下調缺氧誘導因子-1α的表達，從而發揮抗瘢痕疙瘩微血管形成的作用[46]。腺病毒介導的IL-24基因也可通過抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1以及Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原信使RNA和蛋白的表達，減少瘢痕疙瘩細胞外基質的沉積[47]。綜上，IL-24可抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖、膠原合成以及微血管的形成，但具體機制仍需進一步研究。

2.8IL-24與傷口修復 傷口修復涉及各種細胞內和細胞間通路的激活，而這一復雜過程由生長因子、細胞因子和趨化因子等復雜的信號網絡執行和調節。TGF-α、TGF-β、IFN-β和IFN-γ均可刺激天然人表皮角質形成細胞分泌IL-24，而炎癥反應的重要介質IL-1β可使角質形成細胞中的IL-24表達增加10倍[2]。Poindexter等[48]利用免疫組織化學染色法檢測人傷口周圍皮膚組織中的IL-24水平，結果發現，在傷口形成后的第2～6天IL-24水平達高峰，且定位于傷口部位的移形角質形成細胞中；進一步體外實驗證明，IL-24可抑制TGF-α介導的角質形成細胞遷移和增殖。Bosanquet等[8]檢測急性和慢性傷口邊緣活檢組織中的IL-24及其受體水平，結果發現，在慢性傷口中IL-24的表達水平更高，免疫組織化學染色顯示，在基底層上方的角質形成細胞中IL-24表達水平最高，提示IL-24可能通過影響角質形成細胞遷移促進傷口的慢性化。此外，血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子也可被IL-24抑制，從而抑制血管生成[1]。因此，IL-24可通過抑制血管生成和角質形成細胞的遷移參與傷口的修復。

3 小 結

作為一種關鍵的細胞因子，IL-24可通過特異性抑制腫瘤細胞生長、遷移以及誘導凋亡而發揮抗腫瘤作用；IL-24還可通過激活多種信號通路參與炎癥性和自身免疫性疾病的發生；同時，其還可通過抑制成纖維細胞的增殖、膠原合成、角質形成細胞的遷移及微血管的形成抑制瘢痕形成、延緩傷口愈合，但其具體參與途徑仍需進一步研究明確。對于IL-24的其他生物學功能及其是否也參與其他疾病的發生，目前還需更深入的研究完善，從而為臨床疾病的治療提供新思路。