胸腔鏡治療肺癌的研究進展

咼昊堯

肺癌是危害全球公共健康水平的重大疾病，死亡率位居全球所有癌癥之首。目前西方國家的肺癌發生率出現降低的趨勢，我國雖然在預防和治療肺癌水平上都有了顯著的進展，但我國的肺癌發生率與死亡率仍然在增加。2020年我國肺癌發生率和死亡率均位居我國所有腫瘤的第一位[1]。肺癌對我國人民的健康水平造成了巨大的威脅，已經成為我國不可忽視的公共健康問題。目前關于肺癌的治療仍然是肺癌領域關注最多的問題，其中外科手術作為早期非小細胞肺癌首選的治療方式，在肺癌治療中發揮著重要作用，取得了卓越的成就。電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）的出現是胸外科發展歷史上的一個重要里程碑，現在已經成為胸外科治療肺癌的主要手術方式。本研究總結了肺癌的流行病學特征，胸腔鏡的特點及加速康復外科在胸腔鏡中的應用。

1 肺癌概況

1.1 肺癌的流行病學特點

肺癌是全球發病率最高、致死人數最多的癌癥，研究表明，2020年，全球新登記肺癌約220萬例，死亡約180萬例，分別占癌癥總發病率和死亡率的11.4%和18.0%。2020年我國肺癌患者人數為81.6萬，粗發病率為56.3/10萬。肺癌死亡例數71.5萬，粗死亡率為49.4/10萬[2]，在我國所有腫瘤中發生率和死亡率均居首位。研究顯示，我國肺癌發病率存在地區差異，東部地區高于西部地區；在性別分布上發病率差異更加明顯，男性遠遠高于女性，然而，應該注意的是，女性發病率的增長速度超過了男性[3]。這可能與現代人的生活環境和生活方式有關。值得注意的是，目前關于肺癌的防控也越來越受到重視，美國近年來積極的控煙政策使肺癌的發病率與死亡率逐漸降低，但是在我國及其他發展中國家，肺癌防控形勢應引起高度重視，吸煙率，肺癌發生率、死亡率在持續上升[4]。現階段發達國家的肺癌發病率和死亡率大約是發展中國家的3 ～4倍。但隨著這一發展趨勢，未來發展中國家的肺癌發病率和死亡率可能會超過發達國家[1]。

1.2 肺癌的危險因素

到目前為止，關于吸煙與肺癌關系的研究較多，國內外均認為煙草是導致肺癌的主要原因[5]。據估計，75.04%的男性肺癌死亡病例和18.35%的女性肺癌死亡病例和煙草使用有關[3]。一項前瞻性研究收集了來自中國10個不同地理區域的數據。他們發現68%的男性人口是吸煙者，他們患肺癌的風險比不吸煙者增加得更顯著。女性吸煙者雖然只占女性人口的3%，但癌癥風險也明顯較高[6]?？諝赓|量是肺癌的另一個重要危險因素。2019年，中國生態環境部報道53.4%的城市地區的空氣質量已經達到了危險水平[7]。PM2.5是空氣污染的主要物質，與肺癌的發生密切相關[8]。一項研究發現，與男性相比，中國女性在PM2.5增加10 μg/m3時，其肺癌死亡率的相對風險明顯較高。肺癌死亡率的可歸因部分顯示女性（18%）比男性（10%）的肺癌死亡率要高得多[9]。此外，職業因素、慢性阻塞性肺疾病和遺傳因素也是影響肺癌發生的危險因素[5，10-11]。

1.3 肺癌的發病機制

一項研究表明，肺癌患者呼吸道微生物群的特征與健康人的呼吸道微生物群存在特定的結構差異，這可能與惡性腫瘤具有一定的相關性[12]。最近的研究還表明，微生物組在肺癌的發生和發展中發揮著巨大的作用，并提出了幾種可能的機制：（1）菌群失調；（2）遺傳毒性和毒力效應；（3）代謝合成途徑；（4）炎癥反應；（5）免疫反應[13]。一些研究人員還發現，肺癌細胞中的鐵死亡通常受到抑制。與其他組織相比，肺組織處于高氧濃度的環境中，這種特殊的環境使肺腫瘤能夠承受強烈的氧化應激。因此，為了避免在轉化過程中促進和增強的鐵死亡，在肺癌細胞中采取了各種措施，提高誘導鐵死亡的閾值，從而抑制鐵死亡，促進肺癌的發生和發展[14]。此外，異常環狀RNA在肺癌的發生發展過程中普遍存在，起著致癌或抑癌作用，影響細胞功能。它們可以調節細胞增殖、遷移和凋亡，誘導多藥耐藥，調節腫瘤微環境（TME），并通過各種信號通路逃避免疫反應[15]。

2 胸腔鏡治療肺癌

2.1 胸腔鏡的起源與發展

常規肺癌切除術涉及前后切口、側切口和后切口，并發癥發生率高，術后疼痛劇烈，肩關節運動功能嚴重受損，生活質量受到嚴重影響[16]。從80年代末開始，肌肉保留開胸術被證實其技術可行性和對術后即刻和晚期的療程有積極的影響，肌肉保留開胸術的概念開始得到應用[17]。開胸的優點是操作者可以直接接觸到肺組織，這在一些患者的手術中尤為重要，例如腫瘤組織侵犯血管、新輔助化療后解剖平面粘連消失等。電視輔助胸腔鏡技術的起源與發展是一個很好的例子。電視胸腔鏡技術始于1910年，是由瑞典醫生Jacobeus首次應用在一種囊腔鏡被用于治療肺結核導致的胸腔內部粘連。但是，直到1993年Walker和他的同事們描述了電視輔助胸腔鏡用于肺葉的切除，電視輔助胸腔鏡才開始普及[18]。

電視輔助胸腔鏡技術本身的發展在于最大限度地減少對患者的創傷，并最終被應用于肺癌治療策略。最早的多孔胸腔鏡在提出后，首先是操作通道的直徑變得越來越小，正如Lee等[19]在針式胸腔鏡中所描述的那樣。隨后，操作通道的數量開始減少，出現了雙孔電視輔助胸腔鏡。這時雙孔胸腔鏡在手術過程中為了完成一些步驟，必須將攝像頭放在操作器械上。因此，照相機孔道被廢除，僅通過一個孔道完成整個手術，為單孔電視輔助胸腔鏡技術治療肺癌奠定了基礎[20]。單孔胸腔鏡最早在2000年Migliore等[21]首次提出，后來由Jutley等[22]描述，它被用于低難度的手術，如自發性氣胸和肺部活檢。當González-Rivas等開發并應用于肺癌治療的復雜手術中，從肺部解剖切除到支氣管和頸部重建，該技術變得有意義[22]。此后，許多單位進行了單孔電視輔助胸腔鏡方法應用于早期肺癌，促進了其發展。然而，單孔胸腔鏡一直存在一個未解決的問題，即手術過程中肋間神經損傷導致術后患者出現肋間神經疼痛和胸壁麻木。而經劍突下進行胸腺切除時，由于不經過肋間隙則不會出現術后肋間神經痛的問題。于是在2014年第一次有人嘗試通過劍突下4 cm長切口進行肺葉切除術[23]。后來為了解決胸腔鏡手術學習曲線不穩定、設備協調性靈活性差、二維視圖下人體解剖形態失真等問題，機器人輔助胸腔鏡技術應運而生[24]。

2.2 胸腔鏡治療肺癌的適應證

大多數類型的肺癌有兩個主要的病理特征：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）（分別約占所有肺癌的84%和13%）[25]。其中，將NSCLC進一步細分，一般來可分為鱗狀細胞癌、大細胞癌、腺癌和類癌。肺癌的分期基礎是TNM（腫瘤、淋巴結、轉移）分期[26]。在這一過程中，手術干預最適用于早期Ⅰ期和Ⅱ期非小細胞肺癌的治療，小細胞肺癌進行治療的方法較為罕見[27]。早期肺癌的胸腔鏡手術具有最高的治療潛力，并且仍然是首選方法。對于Ⅰ期和Ⅱ期患者，手術切除通常在被認為適用于身體狀況允許全身麻醉和部分肺切除的情況下[28]。對于相當比例的Ⅲa期臨床患者，以及一小部分Ⅱb期和Ⅳ期患者，手術也是一種可接受的治療方式[29]。

2.3 胸腔鏡治療的優勢

大量研究表明，與傳統的開胸手術相比，VATS圍手術期的特點是手術時間短、術中失血少、引流時間短、住院時間短[30]，這使得患者的康復時間縮短，更容易被患者們接受。更重要的是，VATS術后發生并發癥的概率更低，患者的術后康復效果更佳。這與胸腔鏡手術微創的特點有關。微小的切口和在沒有任何肋骨擴張的情況下實現癌癥組織的切除在理論上有助于減少術后疼痛，從而術后肺功能（第1秒用力呼氣容積和用力肺活量）保存得更好，這對恢復和減少并發癥是有益的[31]。再者胸腔鏡方式引發的炎癥反應和免疫抑制較少。研究顯示VATS肺葉切除術與術后釋放的炎癥（IL-6、IL-8）和抗炎癥細胞因子（IL-10）的釋放都減少，這可能是VATS術后肺炎發生率降低的一個重要原因[32]。Leaver等[33]發現VATS患者術后淋巴細胞氧化、自然殺傷細胞和CD4淋巴細胞水平較高。這表明，與胸腔鏡手術相比，微創手術后免疫抑制較傳統的開胸手術下降。最后從遠期效果來看，VATS術后五年生存率高于傳統開胸手術，表明VATS治療的長期療效優于開胸手術[34]。

2.4 加速康復外科在電視輔助胸腔鏡中的應用

手術后加速康復（ERAS）概念的第一位倡導者和實踐者是丹麥的Kehlet博士[35]。目前該理論已被廣泛地應用于臨床外科各個專業。其措施主要包含入院前的患者教育和管理，識別可能受益于術前運動訓練的患者，微創手術，胸腔引流和排尿管理，最佳疼痛控制和早期下床活動預防靜脈血栓栓塞等[36]。加速康復外科的本質是減輕對醫療壓力的反應，快速恢復患者的生理功能，包括圍手術期的多個學科和聯系，是一系列綜合措施的綜合創新模式，強調跨學科合作和多式聯運醫療[37]。近年來，隨著VATS技術的不斷發展，肺癌根治術進入了一個更加微創、精準、改進的時代，大大減少了手術創傷和壓力應激，這是ERAS概念在胸腔鏡肺外科圍手術期領域逐步引入和普及的核心和基礎[38]。在胸腔鏡手術中，加速康復外科理念常用于肺癌患者的圍手術期管理，可以讓患者在微創手術的基礎上盡快拔除胸管，從而降低肺部感染等術后并發癥的發病率，改善與健康相關的生活質量（health-related quality of life，HRQoL）[39-40]。應用加速康復，一方面減輕了患者痛苦和經濟負擔，另一方面提高了病區床位周轉率，節約了醫療資源，具有重要的推廣價值。

3 預防

肺癌高死亡率的主要原因是大多數患者在疾病晚期出現癥狀時才前往醫療結構就診[41]。如此晚的診斷是由于缺乏特定的臨床癥狀和缺乏早期發現的有效方法，以及需要采用侵入性技術獲得組織樣本，往往推遲確診[42]。低劑量計算機斷層掃描（CT）是一種可用的篩查測試，但只推薦給高危重度吸煙者。它可能產生假陽性結果或過度診斷，以及存在重復暴露于輻射的潛在危害。近年來的大量研究表明，在血液和其他體液中循環的microRNA作為非侵襲性肺癌的生物標志物具有巨大的潛力。然而，盡管有大量已發表的研究和針對臨床應用的努力，體液中microRNA作為肺癌無創腫瘤標記物的目標還遠未實現[43]。

針對這一現象，需要針對肺癌發生的危險因素從預防開始。預防肺癌的首要任務是戒煙。我們每個人都應該遵守相關的法律法規，樹立戒煙意識，提高自制力，在任何情況下都互相控制。政府有關部門要加強立法，降低煙草的產量及提高香煙的零售價。社交媒體應該宣傳吸煙的危害，讓人們遠離香煙。應對大氣污染，政府必須引領轉變傳統生產方式，將高污染企業轉變為環保高效的高科技企業，要嚴格遵守室內禁止吸煙的規定，減少二手煙的暴露。盡量使用環保燃料進行烹飪，從而減少室內污染物和有害物質的吸入。目前呼吸系統職業病發病率逐年增加，有關部門要加強勞動保護措施，政府要定期組織對高危行業和高危人群進行肺癌排查。肺癌的有效預防需要個人、家庭、社會和政府的團結合作。

4 總結與展望

醫療技術的進步使許多先進的手術器械成為可能，用于微創概念的開發和應用。對于肺癌的治療，與常規開胸手術相比，胸腔鏡手術以其創傷小、并發癥少、遠期效果明確等優點得到了廣泛認可，并迅速取代了一些常規手術技術。近年來，單孔胸腔鏡及由此發展而來的劍突下入路胸腔鏡也因手術切口少、術后恢復效果好而得到廣泛應用。在今后的治療中，如何在以VATS為代表的微創外科中更好地融合ERAS理念，是未來微創治療肺癌的新目標，值得進一步探索和展望。需要注意的是，盡管胸腔鏡治療肺癌目前取得了很好的效果，但這僅對于早期肺癌來說。降低肺癌死亡率的根本措施，還是要從預防肺癌的危險因素出發，需要個人，社會和政府的共同努力。