膝骨性關節炎疼痛機制的研究進展＊

石秋梅 崔瑾

膝骨性關節炎（KOA）是一種非常常見的關節疾病，與代謝性骨病，急、慢性關節損傷，年齡，肥胖等多種因素有關，疼痛和殘疾是KOA的主要臨床癥狀，25%的患者患有嚴重的關節痛[1]。它被認為是一種全關節的疾病，不僅涉及關節軟骨的改變，還涉及軟骨下骨、韌帶、包膜、滑膜和關節周圍肌肉的改變[2]。確定KOA疼痛的來源和機制是重要的，了解疼痛的原因可能有助于更好地針對受影響的患者進行適當的治療，也可能有助于確定替代方案，幫助減輕癥狀和改善功能。研究表明，外周和/或中樞神經系統在KOA相關疼痛的發生、發展機制中發揮著重要作用，KOA疼痛可能是由于膝關節局部深層軀體組織的傷害性感受器在炎癥（外周敏化）和/或關節的病理神經信號引起中樞神經系統變化（中樞敏化）期間變得敏感所致[3-4]。本綜述從外周和中樞疼痛機制兩個方面進行KOA疼痛相關機制的探討。

1 外周疼痛機制

外周疼痛機制包括由關節炎癥和/或結構性損傷等刺激直接激活和/或敏化傷害性感受器[5]。炎癥主要是滑膜炎癥，結構損傷主要是骨髓病變（BMLS）和軟骨丟失。在KOA中，炎性病變即滑膜炎和BMLS一直是與疼痛相關的主要病理損害[6]。雖然軟骨丟失是一個重要的結構特征，但它不是神經性的，因此在輕到中度的疾病中不能成為疼痛的直接來源。關于這一點在縱向研究中已經得到了證實，研究發現，軟骨丟失和疼痛緩解之間的相關性很差[7]。

1.1 滑膜炎癥

在炎癥條件下，傷害性系統會發展成一種過度興奮的狀態，并可能被通常無害的刺激激活。膝關節周圍的許多其他結構，如骨膜、軟骨下骨、脂肪墊、包膜，以及不一致的滑膜，都被證明含有傷害性纖維[8]。尤其是滑膜，在關節鏡檢查中，大約50%的KOA疼痛患者膝關節出現滑膜炎[9]。研究發現滑膜炎的變化與膝關節疼痛的增加有關[10-12]?；ぱ捉閷OA疼痛的確切機制尚未得到清楚的解釋，但可能是通過產生炎癥細胞因子/炎性介質來敏化或激活感覺神經。炎性細胞因子可以通過直接作用于關節傷害性感受器參與疼痛的產生。與組織損傷和炎癥相關的主要細胞因子的表達可以影響沿神經軸的多個點的疼痛反應，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和白細胞介素-6可增加感覺神經元興奮性，誘導慢性疼痛[13]。此外，許多促炎因子還可以作用于關節內的非神經細胞類型，它們可以通過刺激疼痛因子的釋放間接增加疼痛[14]。其他炎癥細胞因子如蛋白酶、神經肽、趨化因子、前列腺素、神經營養素、氣體介質和脂質在受損組織中局部釋放，從而引發一系列導致外周敏化的事件[13，15]。這些介質降低了關節傷害性感受器的機械閾值，導致痛覺和關節疼痛的啟動。絲氨酸蛋白酶，如肥大細胞類胰蛋白酶和中性粒細胞彈性蛋白酶，已被證明通過激活蛋白酶激活的受體-2在關節中具有促痛作用，這些酶不僅負責降解關節組織，還可以作為信號分子編碼關節疼痛[16-17]。

1.2 BMLS

BMLS是軟骨下骨下邊界不清的病變，在高達80%有癥狀的KOA患者的MRI上可以觀察到這種病變[18]。此外臨床研究表明，BMLS代表著軟骨下骨某種形式的機械損傷，并與關節退變有關，BMLS也可能是疼痛的來源[19]。在組織病理學上，BMLS的特征是脂肪壞死、局限性骨髓纖維化和與活躍的骨重建和修復相關的小梁骨微骨折[20-21]。這些損傷發生在應力增加的區域，例如膝關節排列不良的區域，幾乎可以肯定的是，它們代表了局部高負荷區域的骨損傷。BMLS不僅可能影響軟骨下骨及其神經和血管結構，還可能對鄰近組織產生負面影響。研究顯示BML還能影響脛骨軟骨缺損和脛骨軟骨體積的改變，以此來預測疼痛和疾病的進展[22]。

2 中樞神經疼痛機制

KOA疼痛不是純粹的外周疼痛，有證據表明，供應膝蓋或中樞神經系統內神經的敏感性改變可能解釋了KOA中更多的持續性疼痛[23]。中樞神經系統痛覺調節機制的缺失、失活或過度激活會導致痛覺過敏（對正常疼痛刺激的疼痛增加）和超敏（對正常非疼痛刺激的疼痛反應）。中樞神經系統痛覺調節機制主要有三種：（1）下行易化通路；（2）下行抑制性通路；（3）中樞敏感化。其中下行抑制通路和易化通路是痛覺控制系統，通過中腦導水管周圍灰質、中縫大核和頭端延髓腹內側部進入脊髓[24]。而中樞敏感化被描述為中樞神經系統中傷害性神經元對正?；蜷撓聜魅胼斎氲姆磻栽鰪?，導致痛覺過敏[25-26]。它產生于各種各樣的潛在機制，從脊髓內的敏感化到主動下行疼痛促進通路繼發的信號放大。中樞敏感化與KOA疼痛機制密切相關。與外周敏化不同，中樞敏感化代表傷害性系統反應或增益增加的異常狀態[27]。據研究報道，中樞敏感化解釋了為什么術前疼痛程度高、痛閾低的患者在全膝關節置換術治療后持續性疼痛的風險更高[26]。此外，中樞敏感化包括過多的傷害性上行信號和不足的抑制性下行信號，并由來自骨關節炎（OA）關節的外周傷害性輸入維持[28]。上行通路起源于脊髓的背角，初級傳入脊髓背角與中間神經元或投射神經元建立第一次突觸，這些神經元將疼痛信號傳遞到下丘腦、丘腦、腦干、杏仁核和前額葉皮質[29]。下行通路通過控制脊椎疼痛的傳遞來調節背角的活動[28]。因此，脊髓背角的中樞性傷害性感受器傳遞神經元可以被調節。而脊髓背角的中樞敏化被廣泛認為是導致神經病理性疼痛通路中的一個重要事件[30]。中樞敏化還可通過促進興奮性神經遞質（如谷氨酸和P物質）的釋放，從而導致彌漫性疼痛敏感性的發生[26]。

3 展望

關節疼痛的特征不同于皮膚疼痛，皮膚疼痛通常是淺表的，局限于損傷周圍，具有灼熱性和尖銳性。關節和周圍結構的疼痛定位通常很差，因此很難將疼痛與肌腱、韌帶、骨骼或關節及其包膜聯系起來。KOA疼痛機制很復雜，它可能包括多種病因，如外周機制中的滑膜炎癥和結構性關節損傷，以及中樞原因，如中樞敏化，甚至還會受到環境和過多的心理社會因素的影響。在KOA的發展過程中，外周和中樞疼痛機制可能會導致KOA的疼痛敏感化，這與OA動物模型的研究結果一致[31-33]。由于敏感化與KOA的疼痛嚴重程度相關，并且可能有助于KOA從急性疼痛向慢性持續性疼痛的轉變，因此防止敏感化的發展將是預防和治療KOA疼痛惡化的一種潛在的有效的新方法。因此，當臨床醫生在制定治療方案時，不要自動將疼痛等同于炎癥，還要考慮疼痛的非炎癥性原因。需要進一步的研究來確定如何在臨床環境中更好地評估疼痛，以及如何更好地管理由于中樞神經系統疼痛調節異常引起的疼痛。因此，早期針對KOA的炎癥反應可能是一種合理的策略，用來檢測是否有預防致敏作用，從而減輕疼痛的嚴重程度。