靜脈注射激素對合并2型糖尿病的重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者療效及安全性

彭妙官 鄧雪峰

1廣州醫科大學附屬第三醫院內分泌科（廣州 510140）；2廣州醫科大學附屬第一醫院老年科（廣州 510120）

我國一項2012年6月至2015年5月期間在10個省、自治區和直轄市納入50 991例的橫斷面研究顯示，40歲以上人群慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患病率為 13.7%[1]。COPD已成為我國重要的公共衛生問題[2]。重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者病情急劇惡化，需要改變治療方案[3]，方案中常包含糖皮質激素。糖皮質激素可升高血糖，但AECOPD的治療中，激素尤其是靜脈注射激素，能有效緩解病情。中-重度COPD患者接受靜脈注射激素能減少氣管插管和機械通氣等情況[4]。然而，無論口服激素還是靜脈途徑應用激素，均可能導致高血糖等不良事件[5]。激素是雙刃劍，既能有效緩解AECOPD病情，也會導致高血糖等副作用。COPD患者常伴發2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）[6]，高血糖狀態又會導致 AECOPD 預后更差[7]。不同指南或共識對COPD激素治療的給藥途徑、劑量和療程存在不同看法。在合并T2DM的AECOPD患者中應用靜脈注射激素的療效及安全性更一直是內分泌科及呼吸科共同關注且頗具爭議的熱點話題。擬開展研究，在合并T2DM的重度AECOPD患者中對比口服激素和靜脈注射激素的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象COPD的診斷及氣流受限嚴重程度分級參照《2021版慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南》，即具有慢性咳嗽、咳痰及呼吸困難等臨床癥狀，具有吸煙或職業暴露等危險因素，吸入支氣管擴張劑后經肺功能檢測，FEV1/FVC＜70%可診斷為COPD。重度AECOPD的判斷標準基于使用支氣管擴張劑后的FEV1值，以測定FEV1（%predicted）進行氣流受限嚴重程度分級，FEV1（%predicted）30～49定義為重度[8]。T2DM參照WHO1999年的

診斷標準[9]。研究對象為2013年1月至2018年8月住院的重度AECOPD患者。納入標準：（1）符合重度AECOPD的標準；（2）目前服用2種及以上口服降血糖藥物而血糖控制不良的T2DM患者，入院時任何一次空腹血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白＞9%；（3）患者自愿參加研究，簽署知情同意書。排除標準：（1）T2DM以外的其他類型糖尿病；（2）對研究所用的藥物（糖皮質激素）過敏或無法耐受；（3）糖尿病嚴重的急慢性并發癥（包括DKA，HHS，乳酸性酸中毒等）；（4）入院時已使用胰島素治療者；（5）研究者判斷不適合入選的其他情況：活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、腎上腺皮質功能亢進、血壓控制不佳（血壓＞180/100 mmHg）、孕婦、癲癇及患有嚴重精神病的患者。排除不愿意參加研究、拒絕隨訪的患者，9例因依從性問題退出研究，最終納入122例合并T2DM的AECOPD患者，按隨機數字表法分為靜脈注射激素治療（觀察組，n=67）和口服激素治療（對照組，n=55），觀察組男57例，女10例，平均年齡（69.7±5.0）歲，體質量指數（23.5±3.9）kg/m2，糖尿病平均病程（9.2±2.7）年；對照組男47例，女8例，平均年齡（69.5± 4.2）歲，體質量指數（23.3±3.2）kg/m2，糖尿病平均病程（9.2±2.1）年。本研究經醫院醫學倫理委員會審查并批準。

1.2 治療方法觀察組接受5 d的靜脈注射甲潑尼松龍（每天40 mg）后改口服潑尼松20 mg/d，逐步減量，總療程＜14 d。對照組使用口服醋酸潑尼松40 mg/d，7 d后逐步減量至停藥，總療程＜14 d。所有患者均給予綜合治療，包括氧療、支氣管舒張治療、抗感染等；針對高血糖，給予胰島素治療，方案為睡前皮下注射甘精胰島素+三餐前皮下注射門冬胰島素。甘精胰島素的調整方法參照《成人T2DM基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議（2020版）》[10]，門冬胰島素的調整參考《速效胰島素類似物臨床應用專家指導意見》[11]。設置血糖控制目標為空腹：4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h：7.8～10.0 mmol/L。出院后根據患者胰島功能調整為口服降血糖方案、基礎胰島素加口服降血糖（每天胰島素總量＜30 U者，出院時給予口服降血糖方案＞30 U者，給予基礎胰島素加口服降血糖）。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價指標采用改良英國醫學研究學會呼吸困難指數（modified British medical research council，mMRC）和呼氣峰流量（PEF）改善程度進行療效評價，把療效評價分為四類：無效、好轉、顯效與臨床控制。mMRC分級如下：0級，劇烈活動出現呼吸困難；1級，平地快步行走/爬緩坡出現呼吸困難；2級，平地快步行走/爬緩坡比同齡人慢，需要休息；3級，平地行走100 m或數分鐘后需停下喘氣；4級，因嚴重呼吸困難無法離家/穿、脫衣服時即出現呼吸困難。0～4級分別對應0～4分。mMRC主要用于評估COPD患者呼吸困難的程度，0～1分視為癥狀少，≥2分為癥狀多。臨床控制：出院前上述癥狀基本緩解，mMRC評分0～1分，PEF改善程度≥35%；顯效：上述癥狀明顯減輕，mMRC評分0～1分，25%≤PEF改善程度≤35%；好轉：癥狀有所改善，mMRC評分0～1分，15%≤PEF改善程度≤24%；無效：癥狀未改善，mMRC評分≥2分，甚至出現加重，PEF改善量＜15%。總有效率=好轉率＋顯效率＋臨床控制率。

1.3.2 炎癥因子水平早晨空腹采血送檢驗科行降鈣素原（PCT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）檢測。采用 Human IL1-β ELISA KIT、Human IL18 ELISA KIT（Solarbio，美國）試劑盒檢測白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素18（IL-18）。

1.3.3 肺功能指標肺功能觀察采用肺功能儀（MS Diffusion型，德國耶格），包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼氣峰流量（PEF）。

1.3.4 糖代謝指標患者入院時及出院前一天采血送醫院檢驗科檢測空腹血糖（FPG）、服饅頭餐（100 g面粉做的饅頭）后2 h血糖（2HPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3.5 不良反應的觀察指標包括低血糖癥（血糖＜3.9 mmol/L）、消化道出血、上腹不適、呼吸道真菌感染以及惡心、嘔吐等。出院后3個月，對患者進行回訪，觀察其不良反應。出院標準：（1）癥狀有所改善；（2）臨床穩定24 h以上。

1.4 統計學方法使用SPSS 25.0軟件進行分析，計量資料符合正態分布時以均數±標準差表示，治療前后各指標比較采用配對t檢驗。組間的比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床特征研究納入122例合并T2DM的重度AECOPD患者，其中男104例，女18例。兩組患者的性別、平均年齡、體質量指數、糖尿病病程之間差異無統計學意義（性別：χ2=0.003，P=0.953；平均年齡：t=1.654，P=0.098；體質量指數t=1.630，P=0.103；糖尿病病程：t=-0.284，P=0.776）。觀察組住院時長（11.2±2.0）d，胰島素用量（84.42±3.22）U/d，對照組住院時長（14.1±2.2）d，胰島素用量（50.61±2.84）U/d，兩組之間住院時長和每天胰島素用量均差異有統計學意義（住院時長：t=-27.146，P＜0.001；每天胰島素用量t=470.790，P＜ 0.001），見表1。

表1 臨床特征Tab.1 Clinical features ±s

表1 臨床特征Tab.1 Clinical features ±s

組別觀察組對照組t/χ2值P值性別[例（%）]男57（85.1）47（85.5）0.003 0.953女 年齡（歲）69.7±5.0 69.5±4.2 1.654 0.098體質量指數（kg/m2）10（14.9）8（14.5）23.5±3.9 23.3±3.2 1.630 0.103糖尿病平均病程（年）9.2±2.7 9.2±2.1-0.284 0.776住院時長（d）11.2±2.0 14.1±2.2-27.146＜0.001每天胰島素用量（U）84.42±3.22 50.61±2.84 470.790＜0.001

2.2 臨床療效的比較觀察組總有效率為97.0%，對照組總有效率為87.3%，兩組相比，差異有統計學意義（χ2=4.196，P=0.041），見表2。

表2 兩組患者療效的比較Tab.2 Comparison ofefficacy between two groups 例

2.3 炎癥指標入院時（基線時）兩組患者IL-1β、IL-18、PCT和hs-CRP均差異無統計學意義（P＞0.05）。出院時與入院時相比：兩組患者治療后IL-1β、IL-18、PCT和hs-CRP均比入院時降低，差異有統計學意義（觀察組IL-1β：t=160.089，P＜0.001；IL-18：t=387.181，P＜ 0.001；PCT：t=76.221，P＜0.001；hs-CRP：t=319.199，P＜ 0.001；對照組 IL-1β：t=52.692，P＜ 0.001；IL-18：t=165.306，P＜0.001；PCT：t=66.847，P＜ 0.001；hs-CRP：t=283.721，P＜0.001）。見表3。

表3 炎癥指標的比較Tab.3 Comparison of inflammatory markers ±s

表3 炎癥指標的比較Tab.3 Comparison of inflammatory markers ±s

注：*與入院時相比，差異有統計學意義，P＜0.001

組別觀察組（n=67）對照組（n=55）t值P值IL-1β（pg/mL）入院時66.96±7.39 67.09±7.12-0.826 0.409出院時41.34±4.97*58.32±6.53*-110.871＜0.001 IL-18（pg/mL）入院時482.04±53.47 481.97±47.70 0.152 0.880出院時321.43±34.69*412.47±44.48*-237.757＜0.001 PCT（ng/mL）入院時1.214±0.250 1.222±0.033-1.549 0.124出院時0.042±0.012*0.067±0.006*-3.663 0.019 hs-CRP（mg/L）入院時44.30±2.52 44.38±2.85-1.062 0.288出院時7.32±0.89*10.86±0.77*-70.222＜0.001

2.4 血氣分析指標入院時兩組患者pH值、動脈氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）比較差異均無統計學意義（pH值：t=1.740，P=0.082；PaO2：t=0.769，P=0.442；PaCO2：t=0.130，P=0.897）；出院時兩組患者的pH值均有所回升，組間比較差異無統計學意義（t=-1.183，P=0.237）。治療后出院時，觀察組PaO2高于對照組（t=72.383，P＜ 0.001），PaCO2顯著低于治療前，差異有統計學意義（t=-33.952，P＜0.001）。見表4。

表4 動脈血氣分析指標的比較Tab.4 Comparison of artery blood gas analysis±s

表4 動脈血氣分析指標的比較Tab.4 Comparison of artery blood gas analysis±s

注：*對比入院時，治療后出院時，兩組患者PaO2高于治療前，差異有統計學意義（觀察組：t=-103.871，P＜0.001；對照組：t=-26.575，P ＜0.001）；兩組患者的PaCO2顯著低于治療前，差異有統計學意義（觀察組：t=84.391，P ＜0.001；對照組：t=57.850，P ＜0.001）

pH值組別觀察組（n=67）對照組（n=55）t值P值入院時7.38±0.54 7.37±0.51 1.740 0.082出院時7.41±0.08*7.42±0.06*-1.183 0.237 PaO2（mmHg）入院時73.71±7.66 73.59±7.46 0.769 0.442出院時95.55±13.05*78.63±9.58*72.383＜0.001 PaCO2（mmHg）入院時53.99±8.22*53.96±6.50*0.130 0.897出院時39.54±3.57*44.10±5.78*-33.952＜0.001

2.5 肺通氣功能指標兩組患者入院時FEV1、FEV1/FVC、PEF的差異無統計學意義（FEV1：t=-1.183，P=0.238；FEV1/FVC：t=0.292，P=0.770；PEF：t=-1.402，P=0.163）。出院時，觀察組與對照組相比，FEV1、FEV1/FVC、PEF的差異均有統計學意義（FEV1：t=12.256，P＜ 0.001；FEV1/FVC：t=93.978，P＜ 0.001；PEF：t=11.287，P＜ 0.001）。

2.6 糖代謝指標入院時、出院時及出院3個月時對患者進行回訪，觀察組與對照組之間FPG、2HPG、HbA1c的比較，差異無統計學意義（入院時FPG：t=1.235，P=0.217；2HPG：t=1.756，P=0.079；HbA1c：t=0.229，P=0.819；出院時FPG：t=1.235，P=0.217；2HPG：t=0.040，P=0.968；HbA1c：t=1.620，P=0.106；出院 3個月時 FPG：t=-1.155，P=0.249；2HPG：t=0.775，P=0.438；HbA1c：t=1.779，P=0.076）。見表6。

表5 肺通氣功能指標的比較Tab.5 Comparison of lung ventilatory function ±s

表5 肺通氣功能指標的比較Tab.5 Comparison of lung ventilatory function ±s

注：*對比入院時，治療后出院時，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF治療后均上升，差異有統計學意義（觀察組FEV1：t=-19.177，P＜0.001；FEV1/FVC：t=-137.154，P ＜ 0.001；PEF：t=-18.008，P ＜ 0.001。對照組FEV1：t=-8.578，P ＜ 0.001；FEV1/FVC：t=-33.855，P ＜ 0.001；PEF：t=-3.948，P ＜ 0.001）

組別觀察組（n=67）對照組（n=55）t值P值FEV1（L）入院時1.58±0.40 1.64±0.35-1.183 0.238出院時2.74±0.51*1.88±0.67*12.256＜0.001 FEV1/FVC（%）入院時59.13±4.46 59.09±5.64 0.292 0.770出院時80.34±8.74*63.95±6.10*93.978＜0.001 PEF（L/S）入院時1.71±0.36 1.81±0.57-1.402 0.163出院時2.67±0.47*2.08±0.37*11.287＜0.001

表6 兩組患者糖代謝相關指標的比較Tab.6 Comparison of glucose metabolism related indexes between groups ±s

表6 兩組患者糖代謝相關指標的比較Tab.6 Comparison of glucose metabolism related indexes between groups ±s

注：*對比入院時，兩組出院時FPG、2HPG、HbA1c均下降，差異有統計學意義（觀察組FPG：t=44.471，P ＜ 0.001；2HPG：t=44.223，P ＜0.001；HbA1c：t=17.571，P ＜ 0.001；對照組FPG：t=68.849，P ＜ 0.001；2HPG：t=41.894，P ＜ 0.001；HbA1c：t=9.459，P ＜ 0.001）

組別觀察組（n=67）對照組（n=55）t值P值FPG（mmol/L）入院時12.69±1.39 1.64±0.35 1.235 0.217 HbA1c（%）2HPG（mmol/L）入院時17.05±3.42 59.09±5.64 1.756 0.079出院時8.12±2.38*1.88±0.67*1.235 0.217出院3個月7.89±1.19 7.97±0.95-1.155 0.249出院時10.35±2.35*63.95±6.10*0.040 0.968出院3個月10.28±1.33 10.22±1.21 0.775 0.438入院時9.91±0.66 1.81±0.57 0.229 0.819出院時9.06±1.04*2.08±0.37*1.620 0.106出院3個月7.13±0.88 7.02±0.82 1.779 0.076

2.7 不良反應指標兩組患者在治療前后和出院后3月均無發生低血糖癥（血糖＜3.9 mmol/L）、消化道出血、上腹不適、呼吸道真菌感染以及惡心、嘔吐，兩組均無出現血鈉、血鉀及肌酸激酶異常，兩組患者均無出現神經、精神異常癥狀。

3 討論

AECOPD患者T2DM患病率高于普通人群，在澳大利亞，AECOPD住院患者的T2DM診斷率約為22%[12]，瑞士為 18%[13]，中國臺北為 22%[14]，印度甚至高達40%[15]。中國醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重醫學科納入196例AECOPD住院患者，T2DM的總體患病率為26%[16]。合并癥T2DM的存在不應改變AECOPD的治療，T2DM本身也應接受積極治療[8]。同時，需要意識到緩解AECOPD措施中的糖皮質激素會加重糖代謝紊亂。T2DM與AECOPD兩種疾病本身之間的關系密切，相互加重，高血糖對肺功能可產生不利影響[17]，是AECOPD預后相關獨立危險因子[18]。良好的血糖控制是改善AECOPD患者預后的重要因素。對于AECOPD，不同的指南或共識推薦口服糖皮質激素30～50 mg/d，不超過14 d，并逐步減量。慢阻肺全球策略（2021 GOLD報告）和中華醫學會呼吸分會慢阻肺診治指南（2021年修訂版）推薦應用潑尼松40 mg/d，治療 5 d[19]。對于激素的使用療程，已有不少的循證醫學證據，REDUCE研究表明，口服激素的5 d治療效果，不亞于14 d，而且還縮短了住院時間[20]。本研究激素的使用時長參考了該結論。臨床實踐中，針對AECOPD，是優先采取口服激素治療，還是靜脈注射激素治療并無定論，總體而言，使用小劑量、短療程是常用的方法，近來也有研究建議血嗜酸性粒細胞作為指導使用糖皮質激素的指標[21]。口服激素與靜脈注射激素在一些研究中體現出類似的療效[22]，但這些研究納入的研究對象偏向于輕癥患者。在重度COPD患者中，相對于靜脈注射激素治療，口服激素治療可能出現病情惡化，需氣管插管和機械輔助通氣，選用靜脈注射激素可能更為適宜[7]。激素是有效緩解AECOPD病情的手段。然而，糖皮質激素會加重胰島素抵抗，升高血糖。口服激素與靜脈激素治療均能改善AECOPD患者的臨床結局，但會增加不良事件的發生幾率[23]。芬蘭的調查研究顯示，治療方案包含吸入β2受體激動劑和口服糖皮質激素的AECOPD患者，高血糖患病率高達82%[24]。全國多中心研究顯示，AECOPD住院患者約90.17%應用激素，其中霧化和全身聯合激素占40.51%，單獨使用霧化激素占38.00%，全身單獨使用激素占15.45%[21]。AECOPD激素治療一直是學術界爭論的熱點話題，激素對血糖的影響是不容忽視的臨床問題，如何應對激素導致血糖波動，是不容忽視的問題。在合并T2DM的AECOPD患者中應用靜脈和口服激素的療效及安全性尚缺乏相關的研究。本研究針對上述科學問題開展研究，結果提示：靜脈注射激素治療合并T2DM的AECOPD能夠提高治療有效率，改善PaO2水平，改善肺功能。

本研究中選用的靜脈注射激素甲強龍（甲潑尼龍琥珀酸鈉）與口服激素強的松（醋酸潑尼松龍）均屬于中效糖皮質激素，但靜脈注射激素在治療效果上顯示更優，可能因為靜脈給藥可更快地達到血藥濃度；AECOPD患者經常合并肺動脈增高，右心功能衰竭，導致肝功能不全，靜脈注射激素甲潑尼龍屬于活性藥物，不需要經過肝臟代謝為活性產物，口服激素強的松需要經過肝臟代謝為活性產物，因此對于AECOPD合并肝功能不全的情況下，選擇靜脈注射激素更有效；靜脈注射激素甲潑尼龍的化學結構含有的甲基，能減少水鈉潴留等不良反應發生；甲強龍是唯一可用于沖擊療法的激素，因為它與激素受體的結合率顯著高于其它糖皮質激素藥物（約是醋酸潑尼松的23倍），起效時間更快，可以迅速抑制酶的活性，并使激素特異性受體達到飽和[19]，可快速控制癥狀而不增加不良反應的發生率。本研究在同步使用胰島素控制血糖的情況下，未發現血糖大幅度波動及血糖惡化的情況，提示靜脈注射激素對于伴發T2DM的重度AECOPD患者的血糖是可控的。

從病理生理角度分析，激素可能通過抑制機體炎癥反應而緩解重度AECOPD的病情。AECOPD患者合并T2DM時，高血糖狀態可刺激機體出現炎癥反應，體內炎癥因子水平升高可導致肺功能損傷[25]。糖皮質激素可抑制機體固有免疫系統和適應性免疫系統而產生強效的抗炎作用，減少一系列炎癥因子的產生，包括IL-1、IL-6、TNF-ɑ等[26]。糖皮質激素能夠抑制炎癥初期的白細胞游走和淋巴細胞浸潤，減輕炎癥反應[27]，抑制IL-1等細胞因子[28]。AECOPD患者應用全身激素能夠減輕氣道乃至全身炎癥反應，促進病情康復，改善肺功能及提升氧合指數，緩解癥狀，縮短住院時長[29]。本研究發現，AECOPD患者接受靜脈注射激素或口服激素均使IL-1β、IL-18、PCT和hs-CRP等炎癥相關指標下調，而靜脈注射激素治療者下降更為明顯。提示激素可能通過抑制炎癥因子而改善肺功能狀態。本研究靜脈注射激素組降低炎癥因子更為顯著，與靜脈注射激素改善AECOPD患者肺功能的結論一致。

本研究存在一定的局限性，例如激素給藥途徑僅僅對比了口服激素與靜脈注射激素，未單獨與吸入激素（ICS）進行對比；血糖指標選取了血漿葡萄糖作為觀察指標，而未引入動態血糖監測系統及血糖管理的“新”目標——目標范圍內時間（time in range，TIR）；治療T2DM未采用持續皮下胰島素輸注（CSII），也未對比多次胰島素皮下注射和CSII的效果差異；所觀察的不良反應事件較少，沒有包括骨密度檢查，缺乏遠期（3個月以后）隨訪指標等。將來需深入探討CSII在合并T2DM的重度AECOPD中的控糖效果，通過TIR評估血糖管理目標，并評估不良事件及遠期療效。

綜上所述，合并T2DM并非AECOPD應用靜脈注射激素的絕對禁忌證，在同步使用胰島素控制血糖的基礎上，在重度患者中應用靜脈注射激素并未引起血糖大幅度升高。