肥胖重癥感染患者美羅培南血藥濃度檢測及PK/PD達標率研究

王學鍔 張妞

(1.西安國際醫學中心醫院呼吸與危重癥醫學科，陜西 西安 710100；2.閻良區人民醫院呼吸與危重癥醫學科，陜西 閻良 710089)

美羅培南(meropenem)是一種β內酰胺廣譜抗生素，屬于碳青霉烯類亞群，常用于重癥患者的嚴重細菌感染，如重癥肺炎、并發腹腔內感染、并發皮膚和軟組織感染、膿毒癥等[1-2]。與肥胖相關的生理變化:如脂肪組織及體液的增加，血容量和心排血量的增加，腎功能和肝功能的降低，局部血流量、蛋白結合和藥物代謝的改變，均可影響藥物藥代動力學[3-5]。因此，肥胖重癥感染患者若使用給藥劑量方案可能導致藥物血藥濃度不足或過高，進而導致抗感染療效不佳或發生多種不良反應。本研究通過對肥胖重癥感染患者美羅培南血藥濃度檢測及PK/PD的研究，評估肥胖重癥感染患者美羅培南具體的給藥方案，望為臨床準確用藥提供參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年10月至2020年10月我院收治的100例重癥感染患者為研究對象，根據患者肥胖程度分為肥胖組(體質指數≥28 kg/m2)58人， 對照組(18.5 kg/m2≤體質指數<24 kg/m2)42人。納入標準：1：符合肺部感染、腹腔感染的診斷標準；2：美羅培南使用時間大于72 h且測定其血藥濃度；3：患者均知情同意。排除標準：1：年齡小于18周歲；2：合并心、肝、腎等嚴重系統性疾病者；3：合并分泌系統疾病、惡性腫瘤者；4：合并精神病、自身免疫性疾病者；5：美羅培南藥物過敏者。兩組年齡、性別、PACHE II評分、SOFA 評分、感染情況等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 采用0.9%氯化鈉注射液100 mL將1.0 g 美羅培南(浙江海正藥業股份有限公司)溶解后，泵入患者體內，初始劑量為1 g q8h，靜滴3 h，之后根據肌酐清除率進行劑量調整。在第二天給藥前和靜滴結束后抽取患者靜脈血3 mL，3000 r/min1離心10 min，取血漿于-80℃冰箱中保存備用。采用高效液相色譜法(HPLC法)測定兩組美羅培南的血藥濃度。將第二天給藥前獲得的美羅培南谷濃度Cmin和靜滴結束后獲得的峰濃度Cmax，采用WinNonlin5.2 軟件(Pharsight Corporation，USA)計算藥代動力學參數。本研究將100%T>4MIC(給藥間隔時間內美羅培南濃度一直大于4 倍MIC值)，即Cmin/MIC≥4 作為靶目標，得出超MIC 值時PK/PD的達標情況。根據美國臨床和實驗室標準協會CLSI 制定的《抗微生物藥物敏感實驗標準文件(2017 版)》，美羅培南的藥敏試驗標準為：MIC≤2.0 μg/mL1為敏感，4.0 μg/mL1為中介，≥8.0 μg/mL1為耐藥。故將Cmin≥8 2.0 μg/mL1作為PK/PD靶目標。

2 結 果

2.1兩組藥代動力學參數比較 肥胖組藥代動力學參數AUC、T1/2、Cmax值顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，CR和Vd值明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組藥代動力學參數比較

2.2兩組美羅培南PK/PD結果比較 本次研究共獲得美羅培南谷濃度數據100例，其中肥胖組58 例，對照組42例。按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4 作為靶目標，兩組的達標率分別為33(56.89%)和39(92.86%)，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。單因素分析影響PK/PD達標率的相關因素表明，年齡、性別、肌酐清除率、APACHEⅡ評分、SOFA評分、機械通氣治療差異均無統計學意義(P>0.05)，而肥胖和是否接受CRRT 治療差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 單因素分析影響PK/PD達標率的相關因素(%)

2.3影響PK/PD達標率的Logistic回歸分析 根據單因素分析結果將體質指數和是否使用CRRT納入影響因素分析，經多因素Logistic回歸分析影響PK/PD達標率的相關因素表明：體質指數≥28 kg/m2主要的危險因素，而使用CRRT是保護因素。見表4。

表4 Logistic回歸分析影響PK/PD達標率的危險因素

3 討 論

目前，隨著對重癥感染生理病理知識的提高，診斷方法的進步、抗生素治療、術后護理和外科技術的發展，患者預后得到了明顯的改善。但仍有相當數量的患者發展為嚴重的腹腔內感染和晚期膿毒性[6]。該類患者常伴隨炎癥反應失控的紊亂狀態，病情發展迅速，是導致ICU中死亡的主要原因。抗生素是目前治療肺部感染、腹腔內感染等的主要方法[7-8]。但有研究表明[9]，重癥感染患者病理生理常發生明顯的改變，并導致抗生素PK/PD發生變化，如增加藥物分布容量(V)和減少藥物的總清除率(CL)等[10]。

本研究通過比較兩組藥代動力學參數發現，肥胖組藥代動力學參數AUC、T1/2、Cmax值顯著低于對照組，CR和Vd值明顯高于對照組，由此可見，肥胖重癥感染患者藥代動力學發生了明顯的改變。本次研究將100%T>4MIC，即Cmin/MIC≥4作為靶目標，其中MIC的敏感值是根據《抗微生物藥物敏感實驗標準文件(2017版)》中美羅培南對銅綠假單胞菌的敏感折點MIC=2 μg/mL1計算所得。本研究共獲得美羅培南谷濃度數據100例，其中肥胖組58 例，對照組42例。按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4 作為靶目標，兩組的達標率分別為33(56.89%)和39(92.86%)，差異顯著。此外，經多因素Logistic回歸分析影響PK/PD達標率的相關因素表明：體質指數≥28 kg/m2是主要的危險因素，而使用CRRT是保護因素。證實了肥胖可進一步影響藥物的藥代動力學，降低PK/PD達標率。CRRT是一種重要的危重癥護理治療，被廣泛應用于重癥急性腎損傷合并血流動力學不穩定和多器官功能障礙的危重患者的治療中。增加CRRT治療與改善危重患者的生存有關，并可有效控制機體代謝紊亂和血容量。但CRRT治療如何影響肥胖重癥感染患者藥動學改變的具體作用機制仍需要深入研究。

綜上所述，肥胖重癥感染患者美羅培南藥代動力學發生改變，PK/PD達標率明顯降低。此類患者可能需要提高美羅培南的劑量。但如何根據患者體重調整合適的用藥劑量，仍然是今后研究的重點難點。