海洋青霉屬真菌次生代謝活性物質(zhì)研究進(jìn)展與創(chuàng)新方向*

何若男，陳雅欣, 汪潯潔，曾 穎，陳仲巍，江友威

(1 廈門(mén)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，福建 廈門(mén) 361023；2 海洋生物醫(yī)藥資源福建省高校工程研究中心，福建 廈門(mén) 361023)

青霉屬是海洋最大的真菌屬之一，是海洋環(huán)境中常見(jiàn)的優(yōu)勢(shì)屬。青霉菌屬(Penicillium)隸屬于子囊菌門(mén)(Ascomycota)、散囊菌綱(Eurotiomycetes)、散囊菌目(Eurotiales)、絲裂孢科(Trichocomaceae)。其自菌絲單個(gè)地發(fā)生分生孢子梗，或不常成束，于頂部附近分枝。青霉?fàn)睿┒松」＃稚咦庸o(wú)色或成團(tuán)時(shí)帶色，單胞，多呈球形或卵圓形，成干燥向基的鏈。青霉屬含次生代謝產(chǎn)物豐富，主要由聚酮類(lèi)、生物堿、萜類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯等組成，較多表現(xiàn)為抗菌、細(xì)胞毒、抗病毒、抗腫瘤的活性，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)其次生代謝產(chǎn)物還有一些新用途。迄今為止，已有青霉屬的綜述，但無(wú)海洋來(lái)源青霉屬綜述，而海洋中真菌的研究相對(duì)陸地較少，因此，其具備極大的探索和開(kāi)發(fā)價(jià)值。

1 海洋青霉屬真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物生物活性

1.1 抗菌活性

現(xiàn)今，多重耐藥菌的頻繁發(fā)現(xiàn)與快速傳播對(duì)人類(lèi)健康造成了嚴(yán)峻的威脅。當(dāng)前抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源仍是微生物，在其中具備有顯著抗菌活性的海洋真菌青霉屬中尋找抗菌活性藥物成為一種趨勢(shì)。在海洋沉積物研究中，對(duì)Penicilliumsp. ZZ380采用OSMAC策略將其進(jìn)行了三次擴(kuò)大培養(yǎng)，通過(guò)色譜分離等技術(shù)獲得48個(gè)化合物，其中有10個(gè)新發(fā)現(xiàn)的生物堿類(lèi)化合物pyrrospirones C-J(1～8)、penicipyrrodiether A(9)和penicipyrroether A(10)[1]。對(duì)48個(gè)化合物進(jìn)行抗菌活性評(píng)估顯示，其中1、2、4、7、9和10對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有較強(qiáng)的抗菌作用，其MIC值分別為4.0、3.0、2.0、2.0、1.7、5.0 μg/mL，且 1、5、7和10對(duì)大腸桿菌具有較強(qiáng)的抑制活性，其MIC值分別為5.0、3.0、4.0、3.0 μg/mL。從東阿拉伯海分離得到的Penicilliumsp. ArCSPf的真菌乙酸乙酯提取物，通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其活性最高的組分對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和蠟樣芽孢桿菌具有顯著的抗菌活性：其抑菌圈直徑分別為21 mm和19 mm[2]。從廣西海洋的沉積物中獲得的Penicilliumsp. H1，其次生代謝物質(zhì)中分離得三種二萜糖苷類(lèi)化合物(11～13)[3]。其中化合物11和12具有抑菌活性，對(duì)香蕉枯萎病菌MIC值分別為32.0 和16.0 μg/mL。從海洋紅藻Laurenciaobtusa(鈍形凹頂藻)中分離的內(nèi)生真菌P.aculeatum(棘孢青霉)的發(fā)酵提取物中獲得了兩種新的磺酰基代謝物——pensulfonoxy和pensulfonamide[4]。其發(fā)酵提取物對(duì)大腸桿菌展現(xiàn)出有效的抗菌抑制活性，而pensulfonamide則對(duì)白色念珠菌展現(xiàn)出抗真菌活性，抑菌圈直徑分別為 20.5 和 18.0 mm。

圖1 化合物1～13的結(jié)構(gòu)

1.2 細(xì)胞毒活性及抗腫瘤活性

細(xì)胞毒活性往往展現(xiàn)在抑制細(xì)胞生長(zhǎng)周期、抑制普通腫瘤細(xì)胞、癌細(xì)胞增殖等方面。縱觀普通良性腫瘤、癌癥等疾病治療方案的歷史發(fā)展與衍變，不難看出，細(xì)胞毒類(lèi)藥物是常見(jiàn)腫瘤性疾病治療、癌癥治療以及嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎、化療方案的重要組成部分。來(lái)自海洋的諸多青霉屬真菌已被發(fā)現(xiàn)具有顯著細(xì)胞毒活性，為尋找抗腫瘤的藥物而挖掘極端環(huán)境來(lái)源的青霉菌屬真菌次生代謝產(chǎn)物，也正成為一種趨勢(shì)[5]。從一個(gè)海洋雙殼類(lèi)標(biāo)本中分離出Penicilliumsp. ZZ901d對(duì)其次生代謝物質(zhì)采取核磁共振光譜分析、高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)、旋光值、電子捕獲檢測(cè)器計(jì)算和單晶X射線衍射的技術(shù)手段，完成了9個(gè)苯醌衍生物(14～22)和1個(gè)蒽醌(23)的鑒定[6]。化合物14～23通過(guò)SRB分析評(píng)價(jià)其抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤M87MG和C6細(xì)胞增殖的活性。化合物16～19的IC50分別為44.65～55.99 μM、 23.24～37.26 μM、60.81～60.93 μM、30.22～34.78 μM。自西太平洋深海水中分離出的Penicilliumsp. allii-sativi發(fā)現(xiàn)兩種新的(24,25)和一種已知的(26)混源萜類(lèi)化合物，其中andrastone A (24)含有一種不尋常的環(huán)戊-1，3-二酮[7]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)andrastone A通過(guò)激活半胱天冬酶-3和調(diào)節(jié)RXRα的轉(zhuǎn)錄激活功能，選擇性地對(duì)HepG2這一腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)出顯著抑制作用，IC50值為7.8 μM。從深海P.solitum(殼青霉)MCCC 3A00215 中分離出一種新型聚酮化合物、兩種新型生物堿和 22 種已知化合物[8]。其中已知化合物viridicatol (27) 對(duì)于PANC-1、Hela 和 A549 三株細(xì)胞表現(xiàn)出抗腫瘤活性，IC50值約為 20 μM。

圖2 化合物14～27的結(jié)構(gòu)

1.3 抗病毒活性

相比于細(xì)菌，病毒是一種更為簡(jiǎn)單的生物，僅有作為遺傳物質(zhì)的少許RNA或DNA以及蛋白質(zhì)包裹膜，因此抗菌藥物往往并不能在抗病毒上起作用。曾發(fā)現(xiàn)抗病毒活性次生產(chǎn)物的海洋青霉屬，對(duì)于抗病毒藥物研究提供了又一新方向。在深海沉積物研究中，自Penicilliumsp. DT-F29 中分離得的4個(gè)已知類(lèi)似物brefeldin A (28)、12α-hydroxybrefeldin A (29)、7-epi-brefeldin A(30)、7-dehydrobrefeldin A(31)和4個(gè)新的brefeldin A類(lèi)似物，brefeldin A 類(lèi)似物是一個(gè)生物活性代謝物家族，由十六元大環(huán)內(nèi)酯及其衍生物組成，分別命名為7,7-dimethoxybrefeldin C(32)、6β-hydroxybrefeldin C (33)、4-epi-15-epi-brefeldin A (34)、4-epi-8 α-hydroxy-15-epi-brefeldin C (35)[9]。其中，分離出的brefeldin A (28)被檢測(cè)出具有抗病毒的生物活性。從地中海海綿 Ircinia fasciculata 樣品中培養(yǎng)的一株P(guān).chrysogenum (產(chǎn)黃青霉)中分離得到的sorbicillactone A(36), 它具有獨(dú)特的雙環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu), 此外，該化合物在病毒測(cè)試系統(tǒng)中表現(xiàn)出顯著的活性，特別是在保護(hù)人類(lèi) T 細(xì)胞免受 HIV-1 的細(xì)胞病變作用的能力[10]。對(duì)于紅樹(shù)林底部海水沉積物的青霉菌的研究中，從青霉菌P.polonicum(波蘭青霉) H92中分離得到的次生代謝產(chǎn)物有3-甲氧基純綠青霉素(37)和Fructigenine A(38)，二者對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶具有不同程度的抑制活性，具有抗病毒活性[11]。

圖3 化合物28～38的結(jié)構(gòu)

1.4 其 他

除上述活性之外，海洋來(lái)源的青霉屬真菌已有研究報(bào)道的次生代謝物活性還包括：抑制細(xì)胞分化、抑制酶活性、抑制細(xì)胞因子等。從西大西洋深海熱液噴口環(huán)境中分離的P.chrysogenum(產(chǎn)黃青霉) SCSIO 07007發(fā)現(xiàn)三種新的化合物，包括兩種新的3，4，6-三取代的α-吡喃酮衍生物(39,40)一種新的吲哚基二酮哌嗪衍生物(41)[12]。其中，新化合物39和40對(duì)甲狀旁腺素1B顯示出明顯的抑制活性，IC50值分別為9.32和27.8 μg/mL，實(shí)驗(yàn)還表明它們可能是二型糖尿病(T2DM)療法的新先導(dǎo)藥物。從海洋真菌P.rudallense(紅曲青霉菌)菌株的培養(yǎng)物中分離出四個(gè)新的萜類(lèi)化合物，austalides V-X(42～44)和半萜類(lèi)苯酞衍生物(45)，以及八個(gè)已知的萜類(lèi)化合物類(lèi)似物(46～53)[13]。其中化合物42、43、46～48和51表現(xiàn)出強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞分化抑制活性，其ED50值為1.9～2.8 μM。從新藥發(fā)現(xiàn)的觀點(diǎn)來(lái)看，RANKL信號(hào)通路可作為抑制破骨細(xì)胞過(guò)度分化的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)，為發(fā)現(xiàn)醫(yī)療許多以破骨細(xì)胞過(guò)度分化為特征的成人骨疾病的藥物提供依據(jù)。從源自深海的P.thomii(托姆氏青霉菌) YPGA3發(fā)酵分離物中發(fā)現(xiàn)一種新的甲萜類(lèi)化合物austalide(54)，以及七種已知類(lèi)似物(55～61)、兩種新的labdane型二萜類(lèi)化合物(62和63)和一種已知衍生物(64)[14]。其中化合物55和64的IC50值分別為910 μM、525 μM，均展現(xiàn)出α-葡萄糖苷酶抑制活性。從海洋沉積物來(lái)源的青霉菌中分離并鑒定出三種新的稀有環(huán)戊烯二萜(65～67)以及十三種已知化合物[15]。運(yùn)用蛋白質(zhì)印跡和免疫熒光技術(shù)手段，得知其作用機(jī)制為化合物65抑制了NF-kB激活途徑，也表明了化合物65可作為潛在的抗炎劑在體外抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子[16]。

圖4 化合物39～67的結(jié)構(gòu)

2 海洋青霉屬真菌次生代謝產(chǎn)物開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀與創(chuàng)新方向

市場(chǎng)上已經(jīng)存在大量真菌或細(xì)菌來(lái)源的藥物，如巖藻毒素和許多含有麥角生物堿的產(chǎn)品，也有分別來(lái)自青霉屬——產(chǎn)黃青霉(P．chrysogenum) 及灰黃青霉(P．griseofulvum) 的廣譜抗菌青霉素及抗真菌的灰黃霉素[17]。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物作為新一代抗生素，具有抗菌譜廣且抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，特別是對(duì)多重耐藥革蘭陰性桿菌(如產(chǎn)超廣譜β—內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌科細(xì)菌)具有著強(qiáng)抗菌活性，廣泛應(yīng)用于多重耐藥菌感染、需氧菌混合厭氧菌感染等的臨床治療[18]。據(jù)已有報(bào)道分離自青霉屬真菌的代謝產(chǎn)物高達(dá) 1200 余種，其多在抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化和抗心血管疾病等方面展現(xiàn)活性[19]。然而，市場(chǎng)上海洋來(lái)源的真菌次生物質(zhì)相關(guān)藥物仍舊非常稀有。此外，諸多海洋真菌次生物質(zhì)的特點(diǎn)是具有恰當(dāng)?shù)目诜锢枚燃扒‘?dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，能夠吻合配制有效藥物的標(biāo)準(zhǔn)。與合成藥物相比，大多數(shù)真菌蛋白質(zhì)和肽顯示出著更弱的人類(lèi)細(xì)胞毒性及更少更弱的副作用。與此同時(shí)，分子系統(tǒng)發(fā)育學(xué)和基因組學(xué)的出現(xiàn)，佐以高度復(fù)雜的分析手段和生物各項(xiàng)技術(shù)的革命性發(fā)展，加速了真菌次生物質(zhì)代謝組學(xué)的開(kāi)發(fā)，為活性物質(zhì)代謝研究提供了支持[20]。

通過(guò)查閱已發(fā)表研究得知，海洋來(lái)源的青霉屬真菌次生物質(zhì)的相關(guān)文獻(xiàn)已有近800篇，當(dāng)前對(duì)青霉屬真菌次生物質(zhì)的挖掘主要集中于自特殊環(huán)境(如海底、紅樹(shù)林、火山口)中分離得新青霉菌種，進(jìn)而獲得結(jié)構(gòu)新穎的次生物質(zhì)并對(duì)其進(jìn)行活性評(píng)價(jià)[21]。關(guān)于海洋真菌及其次級(jí)代謝產(chǎn)物研究的技術(shù)路線一般是：海洋樣品的菌株分離純化與保藏→菌種鑒定與篩選→特定條件下發(fā)酵培養(yǎng)→產(chǎn)物提取→發(fā)酵產(chǎn)物的逐級(jí)分離純化→采取現(xiàn)代波譜技術(shù)對(duì)單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析(見(jiàn)圖5)。但該方式的樣品獲得相對(duì)困難且工作量較大，產(chǎn)物分離具有隨機(jī)性，由此發(fā)展出一系列新型方法技術(shù)。

圖5 傳統(tǒng)分離純化的技術(shù)路線

2.1 宏基因組法

目前常用的傳統(tǒng)分離純化方法是稀釋涂布法和瓊脂扦插法，此兩種方法分離工作量大，分離所得大多數(shù)菌種均為常見(jiàn)已知菌種，且傳統(tǒng)分離方法下生產(chǎn)快的菌種對(duì)生長(zhǎng)慢的菌種有抑制作用，此后便出現(xiàn)了一種依托宏基因組技術(shù)對(duì)某種特殊環(huán)境進(jìn)行測(cè)序，旨在不培養(yǎng)的情況下分析是否存在新種的方法[22]。宏基因組法，即一種依托高通量測(cè)序技術(shù)(NGS)發(fā)展而誕生的方法，其研究的基本問(wèn)題是對(duì)某一環(huán)境中的微生物群落進(jìn)行物種組成的鑒定，以數(shù)據(jù)分析手段從海量高通量測(cè)序數(shù)據(jù)中獲取樣本近乎全部的基因信息(全基因組測(cè)序數(shù)據(jù))，以此為依據(jù)進(jìn)一步分析樣本微生物的物種組成及功能結(jié)構(gòu)給生命科學(xué)的研究發(fā)展帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇[23]。在海洋微生物分離篩選中，該法得到優(yōu)勢(shì)展現(xiàn)與應(yīng)用。

Zimmermann等[25]共同采取18S rRNA V4區(qū)的宏條形碼技術(shù)以及顯微鏡觀察法，對(duì)捷克的奧德拉河與尼薩河的沉積物物種多樣性和豐度進(jìn)行了比較，比較得知宏基因組測(cè)序技術(shù)能夠更好地反映出環(huán)境樣品微生物多樣性[24]。該法可以鑒別一些因形狀相似或太小而難以發(fā)現(xiàn)的微生物，且更加便捷迅速，在快速評(píng)估某一區(qū)域的微生物多樣性以及群落整體結(jié)構(gòu)中顯示出較大的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前已在海洋微生物鑒定中廣泛使用，但在青霉屬中應(yīng)用較少。當(dāng)然，該法也存在一些不足之處，諸多引物、擴(kuò)增區(qū)域、PCR條件、擴(kuò)增效率、數(shù)據(jù)庫(kù)和讀長(zhǎng)解析等因素都會(huì)對(duì)分子鑒定準(zhǔn)確度帶來(lái)影響。

2.2 共培養(yǎng)

共培養(yǎng)在傳統(tǒng)方法中是指在無(wú)菌狀態(tài)下，把一些特定種類(lèi)的不同微生物于好氧或厭氧條件下混合培育，隨著技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)今共培養(yǎng)法是指研究者通過(guò)生物信息與高通量技術(shù)篩選兩種技術(shù)結(jié)合，有目的地將特定微生物混合培養(yǎng)，由此挖掘微生物來(lái)源具有新活性的天然產(chǎn)物或提高微生物代謝[26]。在自然條件下，不同微生物之間的生態(tài)學(xué)關(guān)系繁雜，種群間普遍存在營(yíng)養(yǎng)與空間的雙重競(jìng)爭(zhēng)，因此在共培養(yǎng)模式下，可以模擬再現(xiàn)微生物間包括協(xié)同代謝、競(jìng)爭(zhēng)抑制、誘導(dǎo)代謝等相互作用，它們之間的直接相互作用或許會(huì)使得某些微生物沉默基因誘導(dǎo)表達(dá)[27]。當(dāng)前，共培養(yǎng)不僅應(yīng)用于包括醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、工業(yè)及食品在內(nèi)的領(lǐng)域，其在海洋真菌活性物質(zhì)挖掘中也得到了顯著應(yīng)用。

Meng等[28]在對(duì)Penicilliumcitrinum和Beauveria-feline(真菌白僵菌)共培養(yǎng)后，自該共培養(yǎng)代謝物中分離鑒定了具備新穎結(jié)構(gòu)的兩個(gè)酚類(lèi)化合物(68～69)，二者在這兩株真菌單獨(dú)培養(yǎng)的代謝物中未檢測(cè)到，它們對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的MIC 值分別為2.0、4.0 μg/mL和8.0、8.1 μg/mL，表現(xiàn)出良好的抗性。Carlson等[29]將一株Streptomyces(鏈霉菌屬)sp. B033 和四株細(xì)菌共培養(yǎng)，獲得了卡那霉素(70)，并發(fā)現(xiàn)此類(lèi)細(xì)菌對(duì)提高Streptomycessp. B033 產(chǎn)生卡那霉素的能力有顯著作用。

因此，通過(guò)共培養(yǎng)的方式，能夠在一定條件下促使微生物新陳代謝路徑的改變，增加其活性次生代謝產(chǎn)物的多樣性或提升目標(biāo)產(chǎn)物的量，已經(jīng)成為挖掘新型海洋微生物來(lái)源活性物質(zhì)的重要手段，具有重大的應(yīng)用前景和研究意義。

圖6 化合物68～70的結(jié)構(gòu)

2.3 基因組挖掘與沉默基因簇激活表達(dá)

伴隨著基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用， Brakhage[30]提出，各個(gè)環(huán)境因素以及相關(guān)酶抑制劑能夠影響微生物中的多種調(diào)控蛋白，對(duì)正常的基因組表達(dá)進(jìn)行干擾，也能激活某些沉默的基因簇，進(jìn)而使微生物代謝能力及部分代謝途徑發(fā)生改變，最終得到更多結(jié)構(gòu)新穎、活性多樣的天然產(chǎn)物。當(dāng)前較少以改變培養(yǎng)方案或組合生物合成方式研究青霉屬真菌次生物質(zhì)合成的代謝通路，關(guān)鍵酶及關(guān)鍵基因，這給予我們提示：若在其高級(jí)分子水平上進(jìn)一步促進(jìn)、抑制相關(guān)代謝路徑，修飾關(guān)鍵基因等研究，或?qū)⑻峁└鼉?yōu)產(chǎn)物路徑，進(jìn)而擴(kuò)大探尋新次生物質(zhì)范圍，以此獲取更多先導(dǎo)藥物化合物。此外，近年來(lái)出現(xiàn)一種通過(guò)強(qiáng)啟動(dòng)子啟動(dòng)特定沉默基因簇，進(jìn)而直接對(duì)某一特定沉默基因簇進(jìn)行表達(dá)的新方法，該法使得海洋真菌中獲取新穎結(jié)構(gòu)化合物的效率大大提升。

Tan等[31]對(duì)Streptomycessp. SCSIO 02999 采取改變其轉(zhuǎn)錄速率以此改變?cè)摼N基因表達(dá)，激活了相關(guān)TPMA 的生物合成基因簇，并敲除了一個(gè)正調(diào)控基因以及兩個(gè)負(fù)調(diào)控基因，使 TPMA(71)完成了生物合成并從代謝產(chǎn)物中分離測(cè)出一個(gè)新的磺酸化 TPMC(72)。Lim等[32]通過(guò)分析鏈霉菌 S. roseosporus 基因組，在一個(gè) I 型 PKS 沉默基因簇的上游插入啟動(dòng)子，激活此基因簇，并在該菌的代謝產(chǎn)物中分離測(cè)出一個(gè)新的大環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)化合物 auroramycins(73)，該化合物對(duì)耐藥細(xì)菌VRE 和MRSA的抑制活性較強(qiáng)。

圖7 化合物71～73的結(jié)構(gòu)

該法在海洋真菌，包括青霉屬中的應(yīng)用前景重大，但相關(guān)研究較少，可為日后的研究提供方向。

此外，近些年，隨著包括多肽固相合成和計(jì)算機(jī)模擬演算等技術(shù)的持續(xù)突破，有望幫助我們探索包括海洋青霉活性物質(zhì)在細(xì)胞膜的作用機(jī)制、活性物質(zhì)合成途徑、活性分子吸收與代謝機(jī)制、群體感應(yīng)系統(tǒng)調(diào)控機(jī)理等領(lǐng)域，以便為更高效地開(kāi)發(fā)靶向藥物并規(guī)模化生產(chǎn)做鋪墊。同時(shí)，對(duì)于海洋真菌代謝途徑的深入研究，也使得激活海洋真菌的沉默基因成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，進(jìn)一步深入挖掘不失為另一條高效新路徑[33-34]。

3 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，海洋青霉屬次級(jí)代謝活性物質(zhì)雖然在抗菌、抗氧化、細(xì)胞毒及抗腫瘤、抗病毒等方面取得了一些進(jìn)展，但還沒(méi)有新的相關(guān)重大活性物質(zhì)或藥物出現(xiàn)。隨著傳統(tǒng)的表觀遺傳學(xué)修飾和OSMAC法的發(fā)展，以及近年來(lái)發(fā)展出諸如宏基因組法、沉默基因組激活、共培養(yǎng)等新策略的出現(xiàn)，為海洋青霉屬真菌活性物質(zhì)研發(fā)提供了諸多便利。同時(shí)，也解決了分離過(guò)程繁瑣以及生物活性物質(zhì)含量較低的問(wèn)題。隨著藥物修飾技術(shù)的發(fā)展開(kāi)始在海洋藥物研究中進(jìn)行應(yīng)用，這為研究海洋青霉屬活性物質(zhì)提供了各式作用機(jī)理，并研發(fā)出了更多生物活性、更高醫(yī)用價(jià)值的藥物，乃至靶向藥物，使其得以為大規(guī)模生產(chǎn)提供引導(dǎo)。

綜上，我國(guó)幅員遼闊，坐擁渤海、南海、黃海、東海等廣闊海域，伴隨生物化學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展和進(jìn)步，我國(guó)在海洋青霉屬活性產(chǎn)物的研究與應(yīng)用上還有著巨大潛力和廣闊前景。