胸腔鏡肺癌根治術后不同化療方案治療高齡肺腺癌患者的療效比較

王震，宋佳

(河南省南陽市中心醫院胸外科，河南南陽 473000)

肺腺癌是臨床常見惡性腫瘤，隨著人口老齡化的加劇，我國老年肺腺癌患者的比例不斷增大，且年齡越大死亡率越高。胸腔鏡肺癌根治術創傷小、安全性高，利于高齡患者術后恢復，在高齡患者的臨床治療中得到廣泛應用[1]。但由于肺腺癌本身的特點，術后仍有較高的復發率，因此術后輔以化療能夠有效降低患者復發風險[2]。高齡肺腺癌患者多合并心腦血管或內分泌系統疾病，身體機能退化，加之手術創傷導致患者術后化療容易出現耐受性差、不良反應多等問題，部分患者難以堅持4個療程化療而中途放棄[3]。本研究通過比較高齡肺腺癌患者行胸腔鏡肺癌根治術后采用培美曲塞聯合順鉑或多西紫杉醇聯合順鉑方案輔助治療的近期療效和不良反應情況，為高齡肺腺癌患者制訂安全有效的術后輔助化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月—2019年1月在我院采用胸腔鏡肺癌根治術聯合術后化療輔助治療的112例高齡(≥75歲)肺腺癌患者作為研究對象。納入標準：①影像學聯合術后病理診斷確診為肺腺癌；②年齡75～85歲；③術后病理分期為ⅠB～ⅡB 期；④預計生存期>6個月；⑤術前均未接受放療、化療等治療；⑥無遠處淋巴結轉移；⑦無化療禁忌證；⑧臨床資料完整；⑨患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并心肝腎等重要臟器重大疾病；②合并其他惡性腫瘤；③行傳統開胸肺癌根治術；④對化療藥物過敏；⑤采用其他抗腫瘤治療。根據患者術后化療方案分為兩組，其中58例術后采用培美曲塞聯合順鉑方案的患者作為觀察組，54例術后采用多西紫杉醇聯合順鉑方案的患者作為對照組，兩組患者在性別、年齡、病理分期等臨床病理資料方面無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 手術方法兩組患者均采用雙腔氣管插管靜脈復合全身麻醉，術中單肺通氣，健側臥位，左右兩側均行系統淋巴結清掃術。胸腔鏡觀察孔位于腋中線第7肋間，做切口長1.0～1.5 cm，放入10 mm胸腔鏡Trocar；根據切除腫瘤所在部位于腋前線第3或第4肋間作主操作孔，切口長約3 cm，于腋后線第7肋間作左右副操作孔約2 cm；行常規系統性淋巴結清掃術，對血管、支氣管與肺采用切割縫合器切割縫合。

1.2.2 化療方法對照組患者采用多西紫杉醇聯合順鉑化療方案，患者第1天靜脈滴注多西紫杉醇(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093092)，劑量75 mg/m2；同時第1～3天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥廠，國藥準字H37021356)，劑量75 mg/m2。觀察組患者采用培美曲塞聯合順鉑化療方案，患者第1天靜脈滴注培美曲塞(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20051288)，劑量500 mg/m2；同時第1～3天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥廠，國藥準字H37021356)，劑量75 mg/m2。兩組患者均以21天為1個周期，連續化療4個周期。在化療前1周到化療結束3周內兩組患者均給予口服葉酸、注射維生素B12，在化療給藥前1天、給藥當天及給藥后1天均服用地塞米松(山西亨瑞達制藥有限公司，國藥準字H14022127)，劑量9 mg/d。

1.3 療效評價標準患者進行4個周期化療結束后，參照世界衛生組織(WHO)實體瘤療效判定標準評價療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/可評價病例數×100%[4]。

1.4 不良反應情況依據WHO化療不良反應分級標準記錄患者每個周期的不良反應及分級，并根據最嚴重的分級數據比較兩組患者的不良反應情況。

1. 5 生存情況對兩組患者均進行定期隨訪，隨訪截止日期為2021年1月或死亡，比較兩組患者的無進展生存期(PFS)、1年生存率、2年生存率；PFS為患者開始化療至腫瘤進展或最后一次隨訪的日期。

2 結 果

2.1 兩組患者近期療效比較化療4個周期后，兩組患者的ORR比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者生存情況比較對照組患者的1年生存率為77.78%(42/54)，2年生存率為37.04%(20/54)；觀察組患者的1年生存率為74.14%(43/58)，2年生存率為41.38%(24/58)；對照組患者的中位PFS為13個月(95%CI:9.916～16.084)，觀察組患者的中位PFS為13個月(95%CI:9.733～16.267)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.442，P=0.230)。如圖1所示。

圖1 兩組患者生存曲線圖

2.3 兩組患者的Ⅲ～Ⅳ級不良反應情況比較觀察組患者的骨髓抑制發生率顯著低于對照組(P<0.05)，其他不良反應兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應情況[n(%)]

3 討 論

隨著居民生活方式的轉變以及環境污染的加劇，我國肺癌的發病率明顯上升，老年患者是各類肺癌的高發人群[5-6]。對于這部分高齡患者來講，由于年齡因素其身體機能出現不同程度的退化，且多合并高血壓、冠心病等基礎性疾病，常規開胸手術的創傷較大，患者術后死亡率較高，因此高齡肺癌患者一般直接采用放化療治療方案[7-8]。HAAS等[9]研究指出胸腔鏡肺癌根治術患者的5年生存率與傳統術式一致。同時胸腔鏡肺癌根治術可使局部解剖操作更加精細，術中止血更加確切，有效減少了術中出血量，而且由于其不需要撐開肋骨，完全鏡下操作，手術創傷明顯減少，完全適用于早期的高齡肺腺癌患者。

研究表明，60%以上的肺腺癌患者術中切除了能夠看到的腫瘤病灶，但仍會出現術后復發，因此術后輔助化療是減少肺腺癌患者復發和轉移的重要治療措施[10-11]。目前以鉑類為主的雙藥聯合化療仍是治療肺腺癌的主要方案，鉑類抗腫瘤藥物是細胞周期非特異性藥物，能夠有效阻止腫瘤細胞DNA復制，破壞細胞膜結構，抗腫瘤效果顯著[12]。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，單純使用的抗腫瘤有效率可達16%～20%；多西紫杉醇可增強細胞微管聚合效果，從而抑制微管解聚和癌細胞進展，二者聯用可產生協同效果，是目前治療肺腺癌的標準化療方案[13]。

培美曲塞是新一代細胞周期特異性抗代謝藥物，屬于抗葉酸制劑，能夠通過干擾腫瘤細胞復制過程中的葉酸代謝，起到抗腫瘤效果；同時可抑制二氫葉酸還原酶以及胸苷酸合成酶等的活性，減少嘌呤產物與胸腺嘧啶核苷生成物，從而起到抑制腫瘤細胞DNA合成的作用[14-15]。本研究對高齡肺腺癌患者術后采用了不同的化療方案，經過4個周期的化療后，結果表明兩組的ORR分別為36.21%和33.33%，療效相當。而且通過對兩組患者的PFS和生存率進行比較發現，兩組患者的PFS及1年生存率、2年生存率比較并無明顯差異，這表明兩種化療方案均能對高齡肺腺癌患者產生一定的效果。但本研究結果顯示兩組患者的ORR及2年生存率都不是很高，這主要是由于高齡肺腺癌患者病情較為嚴重，雖然分期并不是晚期，但是低/低中分化患者所占比例較高，這部分患者對于化療的敏感性低，難以起到有效的作用，加之患者年齡較高，身體機能退化，免疫力弱，導致患者的治療效果并不顯著。同時高齡患者多合并其他基礎性疾病，導致患者化療的耐受性降低，尤其是術后輔助化療，必須考慮到高齡患者對不良反應的耐受性。本研究結果顯示，治療期間觀察組患者的骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ級發生率明顯低于對照組，其他不良反應兩組比較無明顯差異。這主要是順鉑作為第一代鉑類藥物，其毒副作用較大，且多西紫杉醇的骨髓抑制及過敏反應較為嚴重，因此導致對照組患者化療期間出現的不良反應較為嚴重。而培美曲塞具有低毒、高效的特點，因此采用培美曲塞聯合順鉑方案能夠有效減輕患者骨髓抑制，高齡肺腺癌患者的耐受性較好。

綜上所述，高齡肺腺癌患者胸腔鏡術后采用培美曲塞聯合順鉑或多西紫杉醇聯合順鉑方案輔助治療均能起到較好的治療效果且療效相當，但培美曲塞聯合順鉑方案對患者造成的不良反應少，患者耐受性更好。