生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠暾堈f明書公開不充分問題探析

李影 陳瑩

（國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100160）

0 引言

在對生物醫(yī)藥領(lǐng)域的專利申請進行實質(zhì)審查的過程中發(fā)現(xiàn)其存在一定比例的說明書公開不充分情況，且我國實行先申請制，專利申請文件作為獲取專利權(quán)的技術(shù)事實基礎(chǔ)，后續(xù)修改被嚴格限制，導致說明書公開不充分的缺陷通常難以克服，因此，專利申請日提交的申請文件的撰寫質(zhì)量直接影響了專利申請的授權(quán)前景。考慮到科研人員對如何認識判斷說明書公開充分與否的理解不足，有必要通過生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)彶閷嵺`中的具體案例對這一問題予以說明，以期科研人員在今后撰寫專利申請文件中能夠更好地規(guī)避這些問題，讓已獲得的創(chuàng)新成果得到更好地保護與推廣。

1 法條理解與專利申請說明書撰寫

1.1 法條含義

專利法第二十六條第三款規(guī)定，說明書應(yīng)當對發(fā)明做出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準。其立法宗旨是公開換保護，即若發(fā)明的申請人想要獲得壟斷的專利權(quán)，從許可他人實施發(fā)明專利的過程中受益，就有責任和義務(wù)在申請日提交的申請文件中充分公開其發(fā)明相關(guān)的信息，使得社會公眾根據(jù)申請文件的記載，即可理解發(fā)明并在客觀條件具備時實現(xiàn)該發(fā)明的技術(shù)方案。另外，說明書在必要時用于解釋權(quán)利要求，此時，說明書充分公開的價值還在于對專利權(quán)保護范圍的界定，為專利侵權(quán)判斷時法院對專利保護范圍的界定和解釋提供評判依據(jù)［1］。

1.2 判斷標準

《專利審查指南》［2］中指出，專利法第二十六條第三款中的“清楚”指說明書的內(nèi)容應(yīng)當清楚，具體應(yīng)滿足主題明確、表述準確的要求。“完整”指完整的說明書應(yīng)當包括理解、實現(xiàn)發(fā)明或?qū)嵱眯滦退璧娜考夹g(shù)內(nèi)容，一份完整的說明書應(yīng)當包含：①幫助理解發(fā)明或者實用新型不可缺少的內(nèi)容；②確定發(fā)明或者實用新型具有新穎性、創(chuàng)造性和實用性所需的內(nèi)容；③實現(xiàn)發(fā)明或者實用新型所需的內(nèi)容。而說明書是否對請求保護的發(fā)明作出了清楚、完整的說明是以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)該發(fā)明作為最終的判斷標準，《專利審查指南》［2］中對于有關(guān)“能夠?qū)崿F(xiàn)”的具體要求是：所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員按照說明書記載的內(nèi)容，不需要創(chuàng)造性的勞動，就能夠再現(xiàn)該發(fā)明的技術(shù)方案，解決其技術(shù)問題，并且產(chǎn)生預(yù)期的技術(shù)效果。可見，“能夠?qū)崿F(xiàn)”是實施的可能性，包含了從說明書中公開的內(nèi)容經(jīng)可靠的科學推理推定能夠?qū)崿F(xiàn)的情況。

1.3 專利申請說明書撰寫

一般而言，生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠暾堈f明書中用于支持“能夠?qū)崿F(xiàn)”的重點在實施例部分以及必要時說明書中對發(fā)明技術(shù)原理的描述。由于生物醫(yī)藥領(lǐng)域存在可預(yù)期程度低的特點，因此，對實施例撰寫的要求相對較高，一般來說實施例中應(yīng)當清楚地記載試驗材料和試劑、實驗方法、實驗設(shè)備、實驗結(jié)果包括獲得的定量或定性實驗數(shù)據(jù)，這些實驗結(jié)果還需要與發(fā)明申請實際要解決的技術(shù)問題以及獲得的用途和/或使用效果直接關(guān)聯(lián)或相對應(yīng)，進而基于這些實施例來直接驗證或輔以邏輯推理達成能夠?qū)崿F(xiàn)的標準。可見，說明書特別是實施例部分對實驗設(shè)計、實驗材料、實驗數(shù)據(jù)等的撰寫對說明書是否滿足公開充分要求影響極大，會直接影響申請案件的走向。

2 具體案例分析

2.1 案例1：實施例實驗設(shè)計不合理，導致說明書公開不充分

案例1為一種安全性高的藥物組合物，所述藥物組合物含有桂哌齊特或其藥學上可接受的鹽和含量不高于0.5%的桂哌齊特氮氧化物。北京知識產(chǎn)權(quán)法院在判決書①中指出，該案發(fā)明點為通過控制桂哌齊特氮氧化物的含量，解決桂哌齊特藥物長期以來導致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的問題，提高用藥安全性，實施例5～7是證明該發(fā)明點的實驗基礎(chǔ)。

從實驗設(shè)計看，實施例5用于證明桂哌齊特氮氧化物具有毒性，并計算得到其LD50值，其中存在不合理記載：①未說明實驗動物是否分組以及具體的分組情況；②僅記載了通過動物尾靜脈注射桂哌齊特氮氧化物，而未記載作為對照的桂哌齊特的給藥方式；③僅記載了給藥體積，而未記載具體的給藥濃度，還未說明LD50值的計算方法；④“每天給藥一次”的記載與LD50的定義明顯沖突，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，LD50是指試驗動物在一次接觸或24 h內(nèi)多次接觸某一化學物質(zhì)后，在14 d內(nèi)有半數(shù)試驗動物死亡所使用的劑量。

實施例6用于證明是桂哌齊特氮氧化物產(chǎn)生了降低小鼠白細胞、影響粒細胞生成和分化的毒副作用，存在如下不合理記載：①實施例6中桂哌齊特氮氧化物的中高劑量分別為16 mg/kg和326 mg/kg，均超過了實施例5中計算得到的LD50（11 mg/kg）。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，測定LD50值一方面是用于評價藥物的安全性，另一方面也是為后續(xù)所涉及的藥效等相關(guān)研究提供劑量參考，而在實施例5已經(jīng)給出LD50為11 mg/kg的情況下，實施例6仍然高于該LD50值選擇了給藥劑量；②在連續(xù)給藥4周的情況下，中、高劑量組桂哌齊特氮氧化物在小鼠體內(nèi)的含量應(yīng)已大幅超過LD50值，但實驗中并未報告又小鼠死亡情況，也未對此做出解釋。

實施例7用于證明桂哌齊特氮氧化物在藥物組合物中的安全含量范圍，存在不合理記載：①實施例7中表4有關(guān)桂哌齊特（32 mg/kg）的數(shù)據(jù)與實施例6表2中桂哌齊特中劑量相關(guān)（156 mg/kg）數(shù)據(jù)完全一致，②實施例7中表4有關(guān)桂哌齊特（32 mg/kg）的數(shù)據(jù)與實施例6表3中有關(guān)1-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰基）哌嗪中劑量組（16 mg/kg）完全一致。

如上所述，實施例5～7的這些不合理記載會使得本領(lǐng)域技術(shù)人員對說明書中所記載技術(shù)方案、技術(shù)效果的真實性、客觀性產(chǎn)生合理懷疑，無法確認該技術(shù)方案能夠達到所聲稱的技術(shù)效果并解決相應(yīng)的技術(shù)問題，因此，說明書公開不充分。

判決書①中還指出，藥品專利與公共健康直接相關(guān)，對于技術(shù)方案相關(guān)的實驗數(shù)據(jù)，一方面應(yīng)當在說明書中充分公開，另一方面也應(yīng)在公開時慎之又慎確保準確。其次，即使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)說明書的記載實施技術(shù)方案，但應(yīng)當充分公開的內(nèi)容并不僅限于技術(shù)方案，還應(yīng)包括用于證明該技術(shù)方案能夠解決技術(shù)問題、達到技術(shù)效果的實驗數(shù)據(jù)。專利文本中的瑕疵或不當之處已經(jīng)在授權(quán)后基本固定，社會公眾只能從該公示文本出發(fā)進行理解并作出判斷，因而在獲知專利信息的同時，也承擔了信息失真的風險，而努力避免這些風險原本就是專利權(quán)人在取得專利合法壟斷時所應(yīng)付出的代價。因此，對于醫(yī)藥相關(guān)專利申請文件，應(yīng)當特別注意實驗設(shè)計的嚴謹性，各實施例之間應(yīng)環(huán)環(huán)相扣，互相關(guān)聯(lián)和支持，并客觀真實記載相關(guān)定性和定量實驗數(shù)據(jù)。

2.2 案例2：治病機理的發(fā)現(xiàn)，未具體驗證效果

醫(yī)藥領(lǐng)域還存在一類專利，其創(chuàng)新之處在于機理的發(fā)現(xiàn)，并未達到可以產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的程度或者專利申請是基于數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、推理提出的方案設(shè)計和構(gòu)想，并未具體驗證，而該技術(shù)方案能否成立又依賴于具體的數(shù)據(jù)支持。此時，說明書存在公開不充分的問題。

案例2為一種特異于至少3種腫瘤標志物的部分的組，所述腫瘤標志物選自腫瘤標志物PI-1到PI-33，PII-1到PII-64，PIII-1到PIII-70，F(xiàn)I-1到FI-147，PIV-1到PIV-9，優(yōu)選地PIV-4或PIV-5，以及PV-1到PV-11，優(yōu)選地PV-1，PV-2和PV-4到PV-11。

該案駁回決定認為，①該申請涉及用于鑒定腫瘤特異性標志物的方法，以及前述方法鑒定得到的特異于腫瘤標志物的組，根據(jù)說明書的記載，該鑒定方法是從現(xiàn)有的5篇文章中提取微列陣數(shù)據(jù)找到重疊基因，通過統(tǒng)計學的方法進行數(shù)據(jù)預(yù)處理和整合，進而采用最近縮小重心方法進行分類，獲得特異于疾病的標志物，這些分析在沒有提供一定的實驗樣本來驗證通過所述方法篩選出來的腫瘤標志物的分類準確性的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)期篩選結(jié)果或最終分類判斷結(jié)果是準確可靠的；②該申請說明書中沒有提供利用特異于至少3種腫瘤標志物的組進行甲狀腺癌癥分類或診斷的實驗數(shù)據(jù)，也無法合理預(yù)期所述腫瘤標志物的組具有檢測、診斷或鑒別任何類別腫瘤疾病的功能；③對于一個鑒定方法而言，說明書應(yīng)詳細記載判斷或鑒定的標準以達到充分公開的要求，然而說明書中并沒有記載對腫瘤標志物采用最近縮小重心方法進行分類的判斷閾值；因此，說明書公開不充分。

該案到復審階段也維持了駁回決定，復審決定②也認為，說明書中僅僅給出了一種以現(xiàn)有文章中的數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)通過數(shù)學統(tǒng)計、分析和分類來獲得特異于疾病的標志物的籠統(tǒng)構(gòu)思，對于具體的某一種類腫瘤而言，缺乏具體和明確的檢測標志物以及檢測技術(shù)手段。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請說明書公開的內(nèi)容無法具體確定標志物組的明確組成，也無法實施對特定腫瘤的檢測，本申請說明書公開不充分。

現(xiàn)階段，以高通量測序、篩選技術(shù)和生物信息學、統(tǒng)計學方法結(jié)合進行數(shù)據(jù)分析和整合為基礎(chǔ)來獲得疾病診斷、預(yù)后信息的生物標志物的相關(guān)申請逐漸增多，由于其往往是以現(xiàn)有技術(shù)已知的數(shù)據(jù)集為基礎(chǔ)，經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)生物標志物和疾病之間的相關(guān)性，申請人容易忽視對統(tǒng)計分析獲得的方案的實驗驗證。然而，醫(yī)藥領(lǐng)域特別是生物學領(lǐng)域本身是實驗科學，可預(yù)期性差，相關(guān)性也并不等于因果關(guān)聯(lián)，因此，基于有限數(shù)據(jù)、理論分析和模型模擬等提出的預(yù)想方案是否與實際情況相符，通常離不開在具體實驗條件下的驗證以支持預(yù)設(shè)的用途和/或效果，這就需要在實施例中詳實完整記錄實驗設(shè)計和實驗結(jié)果，證明所述技術(shù)方案能夠達到發(fā)明目的，即預(yù)測和診斷疾病。

2.3 案例3：提取物組分不清，實驗數(shù)據(jù)不明確

專利申請中涉及用結(jié)構(gòu)和/或組成不能清楚描述的混合物形式的天然提取物，如果該提取物只能用制備方法特征進行描述時，說明書中應(yīng)當公開該提取物的原料、提取分離步驟和條件，以使該提取物能被清楚地確認和獲得。如果本領(lǐng)域技術(shù)人員無法依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)預(yù)測該提取物的用途和/或使用效果，說明書還應(yīng)當記載足以證明其可以實現(xiàn)該用途和/或達到該效果的實驗數(shù)據(jù)。

案例3為一種抗菌成分，其特征在于所述成分包含從棕櫚油碾磨過程中所得的植物液中提取的化合物。

該案復審決定③認為，根據(jù)說明書的記載，該申請的首要目的在于提供一種從棕櫚油研磨過程中獲得的植物液中提取的化合物，該化合物具有對微生物的抑制作用。因此該申請說明的充分公開依賴于能夠獲得所述抗菌成分及其抗菌作用的證實。說明書中提到抗菌成分“來自油棕櫚植物液的提取物，其中的主要成分是酚類、果酸、果糖和甘油，具有對抗特定微生物的抗菌活性和殺菌作用”，對于如何獲得所述抗菌成分，說明書概括描述了“從棕櫚油研磨過程中獲得”“植物液可通過傳統(tǒng)的膜過濾技術(shù)進行濃縮”和“可以通過任何能提取酚類化合物的標準提取技術(shù)或本領(lǐng)域已知技術(shù)來制備”，但是，說明書并沒有獲得所述抗菌成分的具體方法和實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，當提取方法在具體的純化、分離步驟上不同時，會得到含有不同成分的提取物。

因此，該申請對提取方法的概括性描述，也使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確認所述抗菌成分究竟含有哪些化合物，其濃度分別是多少以及其相互作用和影響如何。由于所述“抗菌成分”屬于含有多種成分的提取物，雖然可能含有通常被認為具有抗菌活性的酚類化合物，但由于這些成分的相互作用和影響，以及酚類化合物的濃度多少的影響，“抗菌成分”是否能夠產(chǎn)生抗菌作用并不能確定，必須依賴實驗結(jié)果進行驗證。但是，該申請說明書關(guān)于抗菌活性的記載僅文字記載了“實驗結(jié)果顯示，該提取物表現(xiàn)出對抗所測試的微生物的抑制活性”，這樣的記載并不屬于足以證實抗菌效果的實驗證據(jù)，因此本申請說明書實際上并未提供證明所述“抗菌成分”具有抗菌作用的實驗證據(jù)。因此，該申請說明書并未對本發(fā)明作出清楚、完整的說明以達到能夠?qū)崿F(xiàn)的程度。

天然提取物由于其功效獨特、安全無污染等優(yōu)勢在生物、醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域應(yīng)用日益廣泛，天然提取物成分又非常復雜，往往難以把其中的每種成分都單獨分離出來并分析其性質(zhì)和應(yīng)用，提取方法的不同也會導致提取物成分組成的顯著差異，因此說明書中應(yīng)記載天然提取物的至少一種制備方法，詳細描述原料、工藝步驟、制備條件和專用設(shè)備等，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)該記載具體重復實施獲得該天然提取物。同時，避免使用斷言性、概括性的結(jié)論，盡量客觀記載實施例中測量分析獲得的定性或者定量數(shù)據(jù)，證明該天然提取物的功效。

2.4 案例4：生物材料無法獲得

生物材料除本領(lǐng)域常見的細菌、真菌、病毒等微生物材料，還包括植物材料等，如果其不是本領(lǐng)域已知的植物材料，也沒有證據(jù)表明所述植物材料在申請日（優(yōu)先權(quán)日）之前可以為公眾得到，也會導致說明書公開不充分。

案例4為一種甘藍型油菜矮桿材料在油菜育種中的應(yīng)用，所述甘藍型矮桿材料為甘藍型油菜玻里馬胞質(zhì)雄性不育（Pol CMS）的保持系2B的EMS誘變株W7028，其是以現(xiàn)有油菜品種為母本，以該矮桿材料為父本，將矮桿基因轉(zhuǎn)育到現(xiàn)有品種中，培育矮桿油菜品種；或者以現(xiàn)有農(nóng)藝性狀優(yōu)良的不育系為母本，以該矮桿材料為父本，將矮桿基因轉(zhuǎn)育到不育系中，培育矮桿油菜不育系。

該案［3］要解決的技術(shù)問題是以甘藍型油菜矮桿材料W7028作為父本，用于雜交育種，培育矮桿油菜不育系，或者培育矮桿油菜品種。甘藍型油菜矮桿材料W7028是完成所述方案必不可少的生物材料，說明書中雖然記載該矮桿材料W7028由袁隆平農(nóng)業(yè)高科技股份有限公司保存并出售，但對此沒有提供足夠證據(jù)證明，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)也無法確定其為現(xiàn)有技術(shù)中已知的植物品種，其也不屬于《專利審查指南》［2］中規(guī)定的公眾可以得到、而不要求進行保藏的3種情形，因此，實質(zhì)審查中被質(zhì)疑說明書公開不充分。

復審中復審請求人提供了“甘藍型油菜（Brassica napus L.）矮桿突變體篩選研究”的論文集摘要用于證明該植物材料已在非專利文獻中公開，然而，合議組經(jīng)核實發(fā)現(xiàn)，既難以確定該論文集的出版日期，也難以認為該論文集摘要中記載的內(nèi)容已在該會議時間（在該申請申請日之前）被全部公開。另外，該摘要中所述的矮桿材料W7028與該申請中記載的矮桿材料W7028雖然命名相同，但農(nóng)藝性狀不完全一致，因而不能直接確定該文獻中命名為W7028的株系即該申請所述的W7028。該申請原始申請文件中也并沒有注明W7028出自該專利文獻，請求人也并未提供保證從申請日起二十年內(nèi)向公眾發(fā)放生物材料的證明。因而，在復審通知書中維持了前述公開不充分的審查意見，后該案視撤結(jié)案。

因此，提交專利申請時，對于其中使用的自己研發(fā)的生物材料，如果尚不能商購，也未在專利公報中公布或公告并保藏，應(yīng)當注意其在非專利文獻中記載的相關(guān)生理生化功能和性狀等與專利申請文件中的一致性，該專利文獻是否已處于公開狀態(tài)，以及在原始專利申請文件中記載該專利文獻信息和提供從申請日起二十年內(nèi)向公眾發(fā)放生物材料的證明，必要時應(yīng)當考慮對該生物材料予以保藏。

2.5 案例5：技術(shù)術(shù)語表述不清楚，導致說明書公開不充分

案例5為一種生產(chǎn)提高種公雞繁殖性能的中草藥湯劑的工藝，其特征在于包括以下步驟：①粉碎：首先將淫羊藿、當歸、蒼術(shù)、五加皮和補骨脂分別通過微型粉碎機進行粉碎，接著過篩，所述粉碎的時間為4～6 min；②混合：按配方稱取過篩后的淫羊藿、當歸、蒼術(shù)、五加皮和補骨脂，形成混合料，接著在攪拌機中混合10～20 min；③攪拌：將混合料和水在攪拌機中攪拌10～20 min，形成生產(chǎn)原料，所述水的加入量為4%～6%；④煎藥：將生產(chǎn)原料在中藥湯劑自動煎藥機中加水浸泡20～40 min，接著進行煎煮20～30 min，形成湯藥；⑤過濾：接著將湯藥通過過濾網(wǎng)進行過濾，得到中草藥湯劑；⑥冷卻將過濾后的中草藥湯劑在自然條件下冷卻12～24 h；⑦裝袋密封：將冷卻后的中草藥湯劑通過包裝機裝入到125 mL的中草藥湯劑包裝袋中，形成成品；所述步驟②中淫羊藿的用量為200～300 g、當歸的用量為200～300 g、蒼術(shù)的用量為200～300 g、五加皮的用量為200～300 g和補骨脂的用量為200～300 g；所述步驟④中煎藥的同時加入多精湯；所述多精湯的加入量為3%～7%。

復審決定④認為該案擬解決的技術(shù)問題是提供一種提高種公雞繁殖性能的中藥制劑，其中的中藥原料之一“多精湯”是該中藥制劑的必要成分之一，但“多精湯”不是本領(lǐng)域公知公用的技術(shù)術(shù)語，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)無法得知其原料、成分、制備工藝以及在提高種公雞繁殖性能的中草藥湯劑中發(fā)揮何種功效。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請說明書的記載和現(xiàn)有技術(shù)并不能獲得“多精湯”，該技術(shù)方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法實施的，因此，存在公開不充分的缺陷。申請人陳述“多精湯”為市售商品，但未提供證據(jù)表明其為市售商品，商品來源、購買證明、產(chǎn)品成分或組成等信息，該陳述在復審決定中未被接受。

因此，對于完成發(fā)明必須使用的關(guān)鍵技術(shù)手段，應(yīng)當在申請文件特別是說明書中清楚表述其技術(shù)上的真實含義，盡量使用常用專業(yè)術(shù)語，并且不與本領(lǐng)域已知的其他技術(shù)術(shù)語混淆，以免被錯誤解讀。如果是市售產(chǎn)品，可以在申請文件中寫明其商品來源、產(chǎn)品成分或組成以及功效等信息，證明其可得性。

3 結(jié)語

綜上所述，本研究從專利法中對說明書充分公開的立法精神，以及專利審查指南中規(guī)定的說明書充分公開的判斷原則出發(fā)，結(jié)合生物醫(yī)藥領(lǐng)域的具體案例，闡釋了目前專利申請文件中常出現(xiàn)的容易導致說明書公開不充分的幾種情形，包括實驗設(shè)計不合理、缺乏實驗數(shù)據(jù)、生物材料非已知、技術(shù)術(shù)語不清楚等，探討了該領(lǐng)域?qū)＠暾埼募谧珜憰r需要注意的問題，例如，基于生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)嵤├炞C的依賴，關(guān)注實驗設(shè)計和實驗數(shù)據(jù)，科學嚴謹設(shè)計實驗，充分和準確公開實驗數(shù)據(jù)，必要時按要求披露或保藏涉及的生物材料，還需專業(yè)清楚表述技術(shù)術(shù)語和技術(shù)手段，并進一步在此基礎(chǔ)上清晰、完整地記載技術(shù)方案。以上認識希望能為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的科研技術(shù)人員申請專利提供些許幫助，讓創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為專利的過程更加順暢。

注釋：

①參見北京知識產(chǎn)權(quán)法院（2016）京73行初6067號行政判決書。

②參見專利復審委員會第111390號復審決定書。

③參見專利復審委員會第58647號復審決定書。

④參見專利局復審和無效審理部第296392號復審決定書。