2020年版《中國藥典》礦物藥質量標準變化分析

陳旭華， 徐光臨， 劉 力

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200120)

我國礦物藥藥用歷史悠久，早在《周禮》之中就有丹砂、雄黃、礬石、磁石等的記載，是傳統中藥不可或缺的一部分。我國藥用礦產資源豐饒，分布廣泛，但由于地質條件復雜，產地不同其共生礦產及伴生礦產往往會有所不同，這勢必將影響礦物藥的元素分布、性狀，影響其藥效[1]；同時不同的開采過程以及開采時間，也可能會造成不同批次礦物藥的質量差異。而礦物藥臨床用量普遍較小，質量差異對臨床療效的影響可能更顯著，故關注礦物藥的質量標準及其變化對其臨床應用的安全性和有效性意義重大。

對2020年版《中國藥典》25種天然礦物藥質量標準的變化進行分析，并對礦物藥定性、定量分析方法的最新進展進行總結，以其為礦物藥的應用和分析提供參考。

1 來源

天然礦物藥材種類繁多，礦產資源豐富，分布廣泛。藥用礦物的質量受產地因素影響大，規定各礦物藥的來源對保證礦物藥的質量穩定至關重要。2020年版《中國藥典》中，石膏的來源由“硫酸鹽類礦物硬石膏族石膏”修訂為“硫酸鹽類礦物石膏族石膏”[2-3]；其余藥物來源無修訂或新增。

2 性狀

性狀鑒別是通過水試、火試、眼觀、口嘗等方式，以礦物藥的外形、顏色、表面、光澤、質地、氣味、味道、斷口、硬度等特征進行鑒別，是鑒定礦物藥最基礎的方法。2020年版《中國藥典》各礦物藥性狀項下內容無修訂或新增情況。

3 鑒別

3.1 理化鑒別 根據礦物藥的所含主要化學成分或物理性質不同，利用不同的化學或物理手段，對其有效成分、主要成分或特征性成分進行分析來鑒定真偽。2020年版《中國藥典》各礦物藥的理化鑒別內容均無修訂或新增。

3.2 顯微鑒別 通過顯微鏡觀察礦物藥的顯微特征，適用于大部分礦物藥，尤其常用于礦物藥粉末的鑒別，具有經濟、快速、準確等優點。2020年版《中國藥典》對花蕊石、石膏的顯微鑒別內容進行修訂。

3.2.1 花蕊石 鑒別項下 “取本品細粉0.2 g，置錐形瓶中，加稀鹽酸5 mL，取上層澄清液1滴，置載玻片上，加硫酸溶液1滴，靜置片刻，顯微鏡下可以觀察到針狀結晶”修訂為“顯微鏡下可以觀察到簇狀結晶”[2-3]。

3.2.2 石膏 紅外光譜靈敏度高，檢測快速，樣品處理簡單，且操作便利，能夠全面地反映出中藥材的整體特征[4]。2020年版《中國藥典》針對石膏主要成分二水硫酸鈣，鑒別項下新增紅外分光光度法試驗，采用溴化鉀壓片法制備供試品，規定其紅外吸收圖譜應與二水硫酸鈣對照品具有相同的特征吸收峰，這加強石膏鑒定的專屬性與準確性。值得注意的是，2020年版《中國藥典》中，青礞石、赤石脂鑒別內容與2015 版保持一致，均無鑒別項內容。

4 檢查

對礦物藥的檢查主要包括藥物的安全性、純度及有效性等，用于檢查礦物藥是否符合藥用要求。2020年版《中國藥典》中，白帆、芒硝、玄明粉、朱砂、雄黃檢查項內容有所變化。

4.1 白礬 檢查項下將原有的銨鹽檢查由“取本品0.1 g，加無氨蒸餾水100 mL使溶解，取10 mL，置比色管中，加無氨水40 mL與堿性碘化汞鉀試液2 mL，如顯色，與氯化銨溶液(取氯化銨31.5 mg，加無氨蒸餾水使成1 000 mL)1 mL、堿性碘化汞鉀試液2 mL及無氨蒸餾水49 mL的混合液比較，不得更深”，變更為“取本品約0.1 g，精密稱定，照氮測定法(通則0704第二法或第三法，無需消解)測定，含鞍鹽以總氮(N)計，不得過0.3%”。

4.2 芒硝 增加氯化物以及酸堿度檢查。氯化物檢查為取芒硝0.20 g，與標準氯化鈉溶液7.0 mL制成的對照液比較，不得更濃(0.035%)。酸堿度檢查為取芒硝1.0 g，加水20 mL使溶解，取10 mL，加甲基紅指示劑2滴，不得顯紅色；另取10 mL，加溴麝香草酚藍指示液5滴，不得顯藍色[3]。

4.3 玄明粉 增加酸堿度檢查，檢查方法與芒硝一致。

4.4 朱砂 除原有的鐵鹽檢查外，增加采用液相色譜-電感耦合等離子體質譜聯用儀(HPLC-ICP-MS)測定價態汞：取朱砂粉末(過五號篩)約30 mg，精密稱定，置250 mL塑料量瓶中，一式2份，一份加人工胃液約200 mL，另一份加人工腸液約200 mL，搖勻，置37 ℃水浴中超聲處理(功率300 W，頻率45 kHz)2 h(每隔15 min充分搖勻1次)，放冷，分別用相應溶液稀釋至刻度，搖勻，取適量至50 mL塑料離心管中，靜置20～24 h，用洗耳球吹去上層表面溶液，吸取中層溶液15 mL(吸取時應避免帶入顆粒)，用微孔濾膜濾過，精密量取續濾液2 mL，置10 mL塑料量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。吸取供試品溶液20 uL，注入HPLC-ICP-MS測定，規定以二價汞以汞計，不得超過0.1%[3]。朱砂的主要成分為硫化汞(HgS)，Hg2+在胃腸道內可以與酶活性中心的巰基結合形成耦合物，從而抑制酶的生理功能，引起毒性反應[5]。因此二價汞的檢測對評價朱砂的安全性更有意義。

4.5 雄黃 除原有的三氧化二砷檢查外，增加了采用HPLC-ICP-MS對三價砷和五價砷的含量進行檢查：取雄黃粉末(過五號篩)約30 mg，精密稱定，置250 mL塑料量瓶中，加人工腸液約200 mL，搖勻，置37 ℃水浴中超聲處理(功率300 W，頻率45 kHz)2 h(每隔15 min充分搖勻1次)，放冷，用人工腸液稀釋至刻度，搖勻，取適量置50 mL塑料離心管中，靜置20～24 h，用洗耳球吹去上層表面溶液，吸取中層溶液約15 mL(吸取時應避免帶入顆粒)，用微孔濾膜(10 mm)濾過，精密量取續濾液5 mL，置50 mL塑料量瓶中，加0.02 mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。吸取供試品溶液20 uL。規定雄黃中含三價砷和五價砷的總量以砷(As)計，不得過7.0%[3]。對于雄黃而言，三價砷和五價砷是其砷毒性的主要來源，雄黃的可溶性砷毒性大小依次為亞砷酸鹽(iAs3)>砷酸鹽(iAs5)>一甲基砷(MMA)>二甲基砷(DMA)，砷甜菜堿(AsB)幾乎無毒[6]。因此對三價砷和五價砷的含量進行檢查限定有必要。

5 含量測定

2020年版《中國藥典》礦物藥含量測定新增內容為自然銅中鐵的含量測定。取細粉約0.25 g，精密稱定，置瓷坩堝中，在650 ℃灼燒約30 min，取出，放冷，將灼燒物轉移至錐形瓶中，加鹽酸15 mL與25%氟化鉀溶液3 mL，蓋上表面皿，加熱至微沸，滴加6%氯化亞錫溶液，不斷振搖，待分解完全，瓶底僅留白色殘渣時，用少量水洗滌表面皿及瓶內壁，趁熱滴加6%氯化亞錫溶液至顯淺黃色(如氯化亞錫過量，可滴加高錳酸鉀試液至顯淺黃色)，加水100 mL與25%鎢酸鈉溶液15滴，并滴加1%三氯化鈦溶液至顯藍色，再滴加重鉻酸鉀滴定液(0.016 67 mol/L)至藍色剛好褪盡，立即加硫酸-磷酸-水(2∶3∶5)10 mL與0.5%二苯胺磺酸鈉溶液10滴，用重鉻酸鉀滴定液滴定至溶液顯穩定的藍紫色，規定含鐵應為40.0%～55.0%[3]。

除自然銅外，2020年版《中國藥典》其余礦物藥物測定方法均無變化，大多采用滴定法測定。

6 討論

通過與2015年版《中國藥典》對比分析，發現2020年版《中國藥典》25種礦物藥中共有8味藥物的質量標準發生變化。鑒別項中花蕊石修訂內容1項，石膏新增內容1項；檢查項中，白礬修訂內容1項，朱砂、雄黃、芒硝、玄明粉各新增內容1項；含量測定項目中，自然銅新增內容1項。此外，還有12味礦物藥仍無檢查項內容，2味無鑒別項內容，5味無含量測定項內容，見表1。可見礦物藥的質量標準尚不完善。

表1 2020年版《中國藥典》礦物藥標準變化

因為礦物藥的法定質量標準仍不完善，近年來對礦物藥的分析方法的研究越來越多(表2)，這些分析檢測方法囊括了礦物藥的形態鑒定、元素分析、金屬價態分析、安全性評價等方面的研究。

表2 礦物藥檢測方法匯總

定性分析檢測方法包括掃描電鏡法(SEM)、及熱分析法(差示掃描量熱法、差熱分析法及熱重法)。SEM主要用于礦物藥的表面形態分析，應用于白礬、皂礬、滑石粉等6種藥材中；熱分析法用于藥物理化性質變化或檢查礦物藥的純度，在白礬、花蕊石、青礞石等7 味礦物藥中應用。

定量分析檢測方法包括X射線熒光光譜法(XRF)、X射線衍射分析法(XRD)、紅外光譜法(IR)、近紅外光譜法(NIRS)、原子吸收分光光度法(AAS)、原子熒光光譜(AFS)、拉曼光譜法(Raman)、電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)及原子發射光譜(ICP-OES)等。XRF通過分析礦物藥中每種元素的百分數，進行定量分析，在花蕊石、紫石英、石膏及鐘乳石中得到應用；XRD用于礦物藥物相組成或晶體結構分析，在白礬、皂礬、朱砂等14味藥中應用；IR通過原圖譜與導數光譜結合，來分辨礦物藥組成的細小差異，在白礬、青礞石、磁石等7種藥材中得到應用；NIRS是一種對樣品無損的快速鑒別方法，已有自然銅、赤石脂、金礞石等9種礦物藥建立了NIRS快速分析模型；AAS是一種應用廣泛的無機元素定量分析方法，紅粉、輕粉以及磁石應用了該方法；AFS通過測定原子在光輻射能的作用下發射的熒光強度來進行定量分析，在朱砂、雄黃、磁石的質量控制中都有應用；Raman圖譜具有較強的指紋性，應用在朱砂、輕粉、硫磺等9種礦物藥中；ICP-MS檢測靈敏度高，可進行多元素同時測定，用于礦物藥飲片在體內外的無機元素分析，在白礬、朱砂等藥材的分析中應用；HPLC-ICP-MS可以對無機元素進行價態分析，在雄黃的體內外形態分析中得到應用；ICP-OES又稱ICP-AES，可以通過建立無機元素的特征圖譜來對礦物藥進行分析，應用于白礬、禹余糧中。

上述檢測分析方法在礦物藥中應用報道最多的為XRD(14種)、Raman(9種)、NIRS(9種)。除SEM、AFS外，其余方法均被藥典收錄。其中，XRF為2020年版《中國藥典》新增方法，具有操作簡單、可多元素同時分析、穩定性好等優點。SEM、AFS目前研究較多，方法日趨成熟，今后有望納入藥典收載。

7 結論

相較于傳統植物中藥，礦物藥的種類并不算多，質量控制研究也仍有不足，但能收載于藥典的都是歷經長時間臨床檢驗的，療效獨特。優質飲片是保證臨床療效的前提，它的生產離不開全程動態質量控制，而飲片的質量標準還是目前衡量飲片質量優劣及安全性的重要指標。因此，對藥材及飲片的生產及質量進行不斷的研究，與時俱進地對生產過程及質量控制方法進行完善，使中藥材的評價指標與療效聯系更為緊密，鑒別的專屬性更強，中藥及飲片的質量才能好。