血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原對高血栓負(fù)荷STEMI患者PCI術(shù)后心肌再灌注及預(yù)后的影響*

張建新 胡大軍 杜巍 鐘敏 周亞南 楊鴻遠(yuǎn)

（湖南省郴州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科 郴州 423000）

心肌梗死是由于冠狀動脈出現(xiàn)急性阻塞，心肌缺乏正常血供出現(xiàn)壞死，從而導(dǎo)致的心臟功能受損。作為一種發(fā)病率較高的急性心肌梗死類型，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是指具有典型缺血性胸痛且持續(xù)＞20 min，血清心肌壞死標(biāo)記物濃度有明顯升高且存在動態(tài)變化，心電圖具有典型的ST段抬高的心肌梗死類型[1]。目前，臨床針對STEMI的治療主要以盡早、盡快開通心肌梗死動脈為原則，而縮短心肌細(xì)胞的缺血時間、有效恢復(fù)心肌再灌注水平是該病治療目的[2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)是臨床公認(rèn)的治療STEMI心肌再灌注手段之一，但因大部分STEMI患者存在高血栓負(fù)荷，會一定程度上影響心肌缺血的再灌注，增加PCI術(shù)后無復(fù)流或慢血流的發(fā)生風(fēng)險[3~4]。血栓抽吸通過負(fù)壓吸引，可降低冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷。但有文獻(xiàn)表明，該方式雖可改善心肌灌注，但臨床效果一般，這可能與微血栓脫落導(dǎo)致心肌未得到有效的再灌注有關(guān)。尿激酶原屬于新型溶栓制劑，經(jīng)冠狀動脈內(nèi)給藥可對病變部位及遠(yuǎn)端血管血栓起到溶解的作用，從而改善心肌灌注水平[5~7]。本研究探討高血栓負(fù)荷STEMI患者PCI術(shù)后接受血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原治療的效果及對心肌再灌注、預(yù)后的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)郴州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：郴州市第一人民醫(yī)院倫理字202101005號）。選取醫(yī)院2018年2月至2020年2月收治的92例行PCI治療的高血栓負(fù)荷STEMI患者作為研究對象，其中男68例，女24例；年齡60~85歲，平均（68.42±7.45）歲；合并癥：高血壓15例，糖尿病21例，冠心病10例，腦血管疾病9例；Killip分級：Ⅱ級77例，Ⅲ級15例；梗死部位：前降支38例，回旋支34例，右冠狀動脈20例。將患者按隨機(jī)對照原則分為對照組與研究組，各46例。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料對比（±s）

表1 兩組一般資料對比（±s）

注：A為高血壓，B為糖尿病，C為冠心病，D為腦血管疾病。

組別 n對照組研究組χ2/t/Z P男（例） 女（例） 年齡（歲） 合并癥（例）A B C D 46 46 36 10 32 14 0.902 0.342 67.58±6.73 67.21±5.94 0.280 0.780 8 12 4 5 7 9 6 4 0.845 0.839 Killip分級（例）Ⅱ級 Ⅲ級40 6 37 9 0.717 0.397梗死部位（例）前降支 回旋支 右冠狀動脈17 18 11 21 16 9 0.739 0.691

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合STEMI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；接受PCI治療且證實(shí)為高血栓負(fù)荷；發(fā)病至入院時間＜12 h；對本研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心肌梗死病史；接受過PCI治療；入院前已接受過溶栓治療；嚴(yán)重臟器功能不全；精神及認(rèn)知功能異常依從性差；凝血功能障礙；合并惡性腫瘤。兩組均接受至少12個月的治療。

1.3 治療方法 所有患者均接受PCI治療，治療前給予阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字HJ20160684）及硫酸氫氯吡格雷片（國藥準(zhǔn)字H20120018）各300 mg嚼服。選擇股動脈穿刺置鞘術(shù)（Seldinger法）進(jìn)行冠狀動脈造影，鞘管內(nèi)采用100 U/kg低分子肝素鈣注射液（國藥準(zhǔn)字H20060190），間隔每1小時加用1 000 IU肝素，術(shù)中對兩組患者的激活全血凝固時間進(jìn)行監(jiān)測，并維持在250~350 s。對照組使用指引導(dǎo)絲穿過閉塞病變部位，采用血管內(nèi)抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸。維持抽吸導(dǎo)管在最大負(fù)壓狀態(tài)下，沿指引導(dǎo)絲推送至血栓近端后，反復(fù)抽吸。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合尿激酶原治療。采用注射用重組人尿激酶原（國藥準(zhǔn)字S20110003）20 mg經(jīng)抽吸導(dǎo)管于病變血管閉塞端緩慢注射。術(shù)后兩組均給予阿司匹林腸溶片100 mg、替格瑞洛片（國藥準(zhǔn)字HJ20171079）90 mg口服，2次/d。兩組均治療12個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）達(dá)峰時間。（2）TIMI血流分級標(biāo)準(zhǔn)：血流閉塞遠(yuǎn)端無前向血流，無灌注為0級；造影劑部分通過閉塞部位，滲透而無灌注為1級；部分灌注，造影劑完全充盈冠狀動脈遠(yuǎn)端，但充盈及清除速度減緩為2級；完全灌注，造影劑可完全且迅速對遠(yuǎn)端血管充盈及清除為3級。TMPG分級標(biāo)準(zhǔn)為：0級為無造影劑進(jìn)入心肌；1級為造影劑緩慢進(jìn)入心肌；2級為造影劑微血管灌注或推遲；3級為造影劑進(jìn)入與排空正常。（3）心肌損傷相關(guān)指標(biāo)。收集治療前后兩組空腹靜脈血3 ml，離心處理后取血清保存待檢。采用雙抗體夾心法檢測cTnⅠ，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測CK-MB，采用熒光免疫層析法檢測血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。（4）心功能相關(guān)指標(biāo)。采用超聲心動圖檢測治療前后兩組心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（5）主要心血管不良（MACE）事件。治療后隨訪6個月，記錄心力衰竭、心肌再梗死、心源性死亡等MACE事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件分析數(shù)據(jù)。CK-MB、hs-CRP、cTnⅠ達(dá)峰時間等計量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；TIMI與TMPG分級等計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CK-MB、hs-CRP、cTnⅠ達(dá)峰時間對比研究組CK-MB、hs-CRP、cTnⅠ達(dá)峰時間均短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組CK-MB、hs-CRP、cTnⅠ達(dá)峰時間對比（h，±s）

表2 兩組CK-MB、hs-CRP、cTnⅠ達(dá)峰時間對比（h，±s）

組別 n CK-MB達(dá)峰時間hs-CRP達(dá)峰時間 cTnⅠ達(dá)峰時間對照組研究組46 46 t P 13.4±3.68 9.37±5.86 7.338 0.000 64.37±18.42 33.48±9.83 18.783 0.000 14.62±6.38 9.24±3.76 9.214 0.000

2.2 兩組TIMI與TMPG分級對比 治療后研究組TIMI與TMPG分級均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后TIMI與TMPG分級對比（例）

2.3 兩組心肌損傷相關(guān)指標(biāo)對比 治療前兩組cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后心肌損傷相關(guān)指標(biāo)水平對比（±s）

表4 兩組治療前后心肌損傷相關(guān)指標(biāo)水平對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

NT-proBNP（ng/L）治療前 治療后對照組研究組組別 n cTnⅠ（μg/L）治療前 治療后CK-MB（U/L）治療前 治療后46 46 t P 1.46±0.31 1.48±0.29 0.320 0.750 3.54±0.83*3.07±0.62*3.077 0.003 152.39±38.53 157.07±35.60 0.605 0.547 394.27±32.64*355.78±30.41*5.852 0.000 445.85±85.26 463.73±87.36 1.488 0.139 853.18±121.37*620.39±100.58*10.016 0.000

2.4 兩組心功能相關(guān)指標(biāo)對比 治療前兩組LVEDd、LVEF水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組LVEDd水平低于對照組，LVEF水平高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組心功能相關(guān)指標(biāo)對比（±s）

表5 兩組心功能相關(guān)指標(biāo)對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

LVEF（%）治療前 治療后對照組研究組組別n LVEDd（mm）治療前 治療后46 46 t P 53.48±4.37 52.68±3.96 0.920 0.360 46.82±3.07*42.18±1.37*9.361 0.000 43.48±2.36 44.07±2.75 1.104 0.272 47.26±2.64*51.62±3.38*6.895 0.000

2.5 兩組MACE發(fā)生情況對比 研究組MACE發(fā)生率為6.52%，與對照組的2.17%相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組MACE發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

STEMI是在冠脈斑塊損傷基礎(chǔ)上誘發(fā)急性閉塞性血栓，絕大部分急性心肌梗死患者冠脈內(nèi)可見在粥樣斑塊基礎(chǔ)上有血栓形成使管腔閉塞。PCI是目前臨床公認(rèn)治療STEMI的有效方式，雖可在短期內(nèi)開通病灶血管、恢復(fù)冠脈血流的通暢程度，減小心肌梗死的面積，從而恢復(fù)心肌再灌注，但在球囊擴(kuò)張或置入支架時仍有部分患者會因破碎血栓進(jìn)入遠(yuǎn)端微血管而造成堵塞，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)心肌再灌注不良，提高M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險[9~10]。因此，如何及時處理患者冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷，降低心功能損傷并保證術(shù)后恢復(fù)是目前臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

血栓抽吸通過對PCI術(shù)中血液斑塊的反復(fù)抽吸，可保證冠脈內(nèi)血流暢通。但由于血栓抽吸的方式無法從根本解決血液高凝狀態(tài)，在支架植入后，患者血液內(nèi)血小板聚集與血液高凝狀態(tài)會進(jìn)一步促進(jìn)血栓的形成，加重心肌灌注不良[11]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[12]，在使用血栓抽吸后可改善心肌再灌注并加快ST段的回落，且可減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，證實(shí)血栓抽吸減輕血栓高負(fù)荷的可行性。冠狀動脈給藥的方式也是改善心功能、縮小梗死面積、降低心肌損傷的重要方式。相關(guān)研究報道，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班在調(diào)節(jié)PCI術(shù)后患者的心肌血流再灌注方面優(yōu)勢明顯，但對于高血栓負(fù)荷的STEMI患者是否有效仍存在爭議[13]。尿激酶原可在與血管內(nèi)血栓結(jié)合后溶解部分血栓纖維蛋白，提高治療效果。本研究研究組CK-MB、hs-CRP、cTnⅠ達(dá)峰時間比對照組短，且治療后TIMI與TMPG分級均優(yōu)于對照組，表明血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原應(yīng)用于行PCI術(shù)治療的高血栓負(fù)荷STEMI患者中可改善心肌損傷。分析原因可能是尿激酶原屬于新一代高特異性溶栓藥物，其通過冠脈內(nèi)給藥的方式可增加藥物濃度，可對血栓達(dá)到精準(zhǔn)清除的作用；此外，尿激酶原可隨血流流至遠(yuǎn)端血管，從而達(dá)到改善冠脈微循環(huán)的作用。

CK-MB與cTnⅠ已被臨床公認(rèn)為是預(yù)測心肌損傷的重要標(biāo)志物，對心肌梗死的早期診斷與臨床分級具有重要意義。NT-proBNP是由心肌細(xì)胞受到壓力牽拉刺激后心室容積擴(kuò)張與壓力負(fù)荷增加，由心室肌產(chǎn)生的物質(zhì)，對預(yù)測梗死面積、心功能等均具有重要意義[14]。本研究中，研究組治療后cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP水平比對照組低，而LVEDd低于對照組，LVEF高于對照組，表明血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原可減輕心肌損傷程度，改善心功能。這可能是由于在進(jìn)行血栓抽吸時，經(jīng)冠脈注入尿激酶原可進(jìn)一步抑制血栓的新生，減輕血栓負(fù)荷并增強(qiáng)血管微循環(huán)，從而提高心肌細(xì)胞的存活，恢復(fù)心功能。趙曉寧等[15]在大鼠試驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，使用尿激酶原經(jīng)大鼠尾靜脈注射可對AMI大鼠的心臟重構(gòu)起到保護(hù)作用，從而減輕心肌纖維化，保護(hù)心功能。隨訪結(jié)果顯示，兩組MACE發(fā)生率均較低，差異不顯著，證實(shí)聯(lián)合尿激酶原并不會明顯增加PCI術(shù)治療的高血栓負(fù)荷STEMI患者術(shù)后MACE的發(fā)生率，具有良好的安全性。

綜上所述，血栓負(fù)荷STEMI患者PCI術(shù)后接受血栓抽吸聯(lián)合尿激酶原治療的效果明顯，可增加心肌灌注，降低心功能損傷，且不會明顯增加MACE發(fā)生率。