淺析糖尿病腦病研究進(jìn)展

于麗，嚴(yán)利君，權(quán)青云

1.武警兵團(tuán)總隊醫(yī)院門診部，新疆烏魯木齊830018；2.武警新疆總隊醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊830091；3.武警陜西總隊醫(yī)院老干部病區(qū)，陜西西安710054

糖尿病是一種以血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝紊亂綜合征，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，由于人們對糖尿病的重視程度增高，早期診斷、早期治療，糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒等已明顯減少， 而隨著糖尿病病程的延長，糖尿病慢性并發(fā)癥越來越多，其中糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥檢出率達(dá)50%以上， 糖尿病腦病是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥。 早在1965 年，Nielsen 就提出了DE 的概念， 但由于當(dāng)時人們對糖尿病引起神經(jīng)系統(tǒng)損害認(rèn)識不夠，并缺乏相應(yīng)的檢測手段，故不能詳細(xì)描述DE 的發(fā)病機(jī)制。 近年來隨著新的檢測手段，如MRI、PET、肌電圖、神經(jīng)活檢等應(yīng)用，DE發(fā)病機(jī)制的研究有了很大進(jìn)展， 其診斷和治療也有了一定進(jìn)展。

1 DE 相關(guān)發(fā)病機(jī)制

1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是由于胰島素受體抗體的出現(xiàn)， 人體各組織對胰島素作用的敏感性降低。 IR 是2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）的核心病因，同時，其也存在在葡萄糖耐受較差、具有高胰島素血癥的非T2DM 患者中。在糖尿病前期、T2DM 患者中，IR 與其腦部的受損、癡呆間相關(guān)。 胰島素是十分關(guān)鍵的神經(jīng)營養(yǎng)因子[1]。 處于胰島素受體的介導(dǎo)下， 血液中的胰島素會經(jīng)過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）上的載體透過BBB進(jìn)入腦內(nèi)。 胰島素能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、 突觸的可塑性，在學(xué)習(xí)、記憶等方面具有十分關(guān)鍵的作用[2]。在出現(xiàn)外周IR 后，腦脊液胰島素總數(shù)有所下降，且與血清胰島素間的比值逐步減少，由此說明了，外周IR對于血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素的功能有影響。

人體大腦中幾乎所有神經(jīng)細(xì)胞都具有胰島素受體的表達(dá)，但不同位置亞型不盡相同，因此，胰島素在不同腦部區(qū)域具有的作用不盡相同[3]。胰島素可以與海馬神經(jīng)元胰島素受體間彼此結(jié)合， 讓認(rèn)知功能逐步提升，但是，在海馬神經(jīng)元細(xì)胞胰島素受體出現(xiàn)下調(diào)后，會使得依賴于海馬的學(xué)習(xí)能力受到損傷，在糖尿病患者的腦組織中， 胰島素受體的酪氨酸激酶活性降低， 使得胰島素受體底物蛋白1 （insulin receptor substrate protein 1，IRS-1） 或IRS2 上的酪氨酸殘基磷酸化水平降低，PI3K-AKT 信號通路對腦部細(xì)胞的能量代謝具有影響， 胰島素受體的表達(dá)逐步下降[4]。這會對由其所調(diào)控的海馬區(qū)域認(rèn)知功能帶來影響。

1.2 神經(jīng)元損傷

由于糖尿病患者G 蛋白活性降低，其對鈣通道的抑制作用減弱，Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性增強(qiáng)， 使得鈣離子通道興奮性增強(qiáng)，引起鈣離子內(nèi)流增多，從而導(dǎo)致線粒體電子傳遞被阻斷、大量自由基被釋放[5]。線粒體在細(xì)胞中十分關(guān)鍵， 其參與到能量代謝、 凋亡中。 因?yàn)樯窠?jīng)元基本上完全依賴于線粒體所生成的ATP 給予能量，維持好線粒體的穩(wěn)態(tài)，加之能量的生成十分關(guān)鍵[6]。處于Ca2+、自由基下，線粒體膜內(nèi)外的各個結(jié)合點(diǎn)能夠生成線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔， 線粒體膜通透性增高，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

DE 患者神經(jīng)生長因子的含量在身體其他臟器如胃或是心房中同非糖尿病患者不具有變化， 但在神經(jīng)系統(tǒng)中差異顯著，比如，在海馬區(qū)具有較多的含量，而在坐骨神經(jīng)中有所下降，在傳出和傳入迷走神經(jīng)中減少； 這些神經(jīng)生長因子的含量分布不均提示出DE 患者極有可能出現(xiàn)逆向軸索運(yùn)輸損傷， 進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞生長、分化功能障礙，最終引起神經(jīng)元代謝障礙或神經(jīng)元退行性病變。

1.3 海馬突觸結(jié)構(gòu)可塑性

在DE 患者腦組織病理檢查中發(fā)現(xiàn)腦組織呈彌漫性退行性改變，并且伴有大量神經(jīng)元丟失和神經(jīng)脫髓鞘現(xiàn)象[7]。腦核磁彌散張量成像檢查發(fā)現(xiàn)T2DM 患者不同程度出現(xiàn)大腦皮層萎縮和海馬、杏仁核萎縮。

DE 患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和海馬的整合性變化關(guān)系密切，特別是海馬突觸結(jié)構(gòu)的可塑性變化，其主要表現(xiàn)為突觸結(jié)構(gòu)異常， 這種結(jié)構(gòu)異常會隨著糖尿病病程的延長而表現(xiàn)得更加明顯。

神經(jīng)生物學(xué)研究認(rèn)為， 由于海馬神經(jīng)細(xì)胞的突觸有信息傳遞、遞質(zhì)釋放的功能[8]，海馬在學(xué)習(xí)和記憶的產(chǎn)生中作用重要。 突觸可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。海馬神經(jīng)細(xì)胞突觸的數(shù)量、突觸前囊泡的大小和密度、突觸間隙寬度、突觸接觸面的曲度以及突觸后致密物質(zhì)的厚度被稱為突觸可塑性[9]。 DE 患者因IR、糖尿病本身代謝紊亂和微血管病變所致導(dǎo)致突觸可塑性發(fā)生變化， 如海馬突觸數(shù)量顯著減少，突觸結(jié)構(gòu)變性，突觸間隙狹窄或增寬，突觸連接間斷影響突觸功能[10]，從而導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)記憶障礙。

2 DE 診斷

DE 目前無明確的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前被普遍接受的診斷要求具體如下。

2.1 臨床表現(xiàn)

①有明確糖尿病病史或糖耐量異常； ②學(xué)習(xí)能力、語言能力等均有所降低，同時，還會出現(xiàn)淡漠、反應(yīng)遲鈍等，十分嚴(yán)重的無法自理生活；③排除因?yàn)槠渌蛩l(fā)的認(rèn)知功能降低， 并與血管性癡呆間鑒別。

2.2 輔助檢查

2.2.1 認(rèn)知功能篩查需要應(yīng)用 ①簡易智能量表（MMSE）；②蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）；③韋氏智能量表；④韋氏記憶量表。

2.2.2 神經(jīng)影像學(xué) 腦MRI 可以對腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測，彌散張量成像（DTI）對海馬及杏仁核萎縮的檢出率為78%，MRI 常規(guī)序列檢出率為57%[11]。 H-MRS 能夠?qū)δX內(nèi)代謝物進(jìn)行檢測、 腦PET-CT 能夠?qū)Ζ?淀粉樣蛋白進(jìn)行檢測。

2.2.3 神經(jīng)電生理學(xué) 事件相關(guān)電位中P300 的潛伏期可評價認(rèn)知功能。

3 DE 治療

3.1 糖尿病治療

由于糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前仍缺乏病因治療。臨床中主要遵循早期和長期、積極而理性、綜合治療和全面達(dá)標(biāo)、治療措施個體化等原則， 對糖尿病患者進(jìn)行疾病教育、 醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、運(yùn)動治療、血糖監(jiān)測和藥物治療、體質(zhì)量管理[12]。將血糖控制在較理想的范圍內(nèi)， 避免血糖過高或過低加重腦損害。 胰島素早期治療防治DE 作用明顯。

3.2 藥物治療

（1）腦循環(huán)促進(jìn)劑：①鈣通道阻滯劑：尼莫地平是第2 代二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物，其主要作用是通過擴(kuò)張腦血管來增加腦血流量， 此外尼莫地平還可以改善鈣依賴性突觸可塑性的改變[13]。 ②麥角生物堿類：尼麥角林片可擴(kuò)張腦血管，提高腦部供氧[14]。③銀杏葉提取物：其包括黃酮類、萜類，可以清除自由基，保護(hù)好血管內(nèi)皮，并增強(qiáng)局部腦血流，以提升腦循環(huán)。

（2）腦代謝改善劑：吡咯烷酮類中的吡拉西坦，可以提升腺苷酸激酶的活性，增強(qiáng)腦循環(huán)，提升皮層細(xì)胞的代謝率，保護(hù)好神經(jīng)元。

（3）抗氧化劑抗氧化劑對DE 的治療具有相應(yīng)的效果：①維生素E：能夠?qū)χ|(zhì)過氧化進(jìn)行抑制，長時間應(yīng)用可以減少發(fā)生DE 的概率。②褪黑素：可以提升多種抗氧化酶的活性，清除自由基，對脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行抑制、避免引發(fā)DNA 受損。

（4） 其他藥物治療血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物：依那普利能夠降低糖尿病性腦血管損傷；降低胰島素抵抗能夠減少DE 的危險性或者延緩DE 的發(fā)展， 早期使用胰島素能延緩或阻止糖尿病所致海馬形態(tài)學(xué)改變。

3.3 認(rèn)知功能障礙治療

（1） 輕度認(rèn)知功能障礙可以應(yīng)用綜合性干預(yù)：①地中海飲食法，包括各類瓜果蔬菜、魚肉、五谷雜糧、豆類等。②進(jìn)行體育訓(xùn)練。③進(jìn)行認(rèn)知功能鍛煉。④攝取更多的維生素E、微量元素。

（2）中、重度認(rèn)知功能障礙除運(yùn)動、認(rèn)知訓(xùn)練等，需要應(yīng)用增強(qiáng)認(rèn)知類藥物。①乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑：對于鹽酸多奈哌齊，其是乙酰膽堿酯酶抑制劑， 能夠具有特異性地對腦中乙酰膽堿酯酶的活性進(jìn)行抑制，進(jìn)而提升乙酰膽堿的總濃度[15]。 可以延緩DE 患者的記憶力下降，改善其認(rèn)知功能，提高患者的生活自理能力。

②N-甲基-D-門冬氨酸鹽 （NMDA） 受體拮抗劑：對于鹽酸美金剛，其是新興的非競爭性的NMDA受體拮抗劑，其能夠?qū)-甲基-D-天冬氨酸受體發(fā)揮出具有選擇性的拮抗作用，對其興奮性進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而保護(hù)好神經(jīng)細(xì)胞功能；對于鹽酸美金剛，其還能夠促進(jìn)腦源性神經(jīng)釋放出更多的營養(yǎng)因子， 讓神經(jīng)細(xì)胞功能、認(rèn)知功能均逐步恢復(fù)[16]，可以提高DE 病患者認(rèn)知功能及生活能力。

3.4 中藥治療

臨床中參照患者相關(guān)的情況， 對其進(jìn)行辨證施治，施予中藥聯(lián)合治療，對于延緩DE 發(fā)展進(jìn)程具有價值。

目前發(fā)現(xiàn)的中藥治療途徑主要有3 個： ①促進(jìn)DE 患者腦部胰島素信號通路的相關(guān)功能 （比如，PI3K-AKT 信號通路）盡早恢復(fù)，以增強(qiáng)認(rèn)知功能[17]。②通過抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡， 從而改善認(rèn)知功能。 對于糖尿病動物模型，在其海馬區(qū)域中，具有星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，加之部分神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對神經(jīng)元細(xì)胞帶來影響。 ③對各類神經(jīng)炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，能夠促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞逐步恢復(fù)。

3.5 心理治療

心理治療對DE 的治療效果非常明顯[18]，常用兩種治療方法：①行為療法，主要是通過塑造、獎勵、懲罰等獎懲手段來改善患者的總體認(rèn)識功能， 從而達(dá)到可矯正患者的不良行為如吸煙、飲酒、暴飲暴食、高鹽高脂飲食的目的。②支持療法，給患者提供能感受到愉快、 被關(guān)愛的環(huán)境。 使患者愿意接受軀體活動、認(rèn)知功能、情感訓(xùn)練以及人際交往等。 專業(yè)系統(tǒng)的心理治療可延緩DE 患者的生命， 并提高的生活質(zhì)量。