胰島素泵治療2 型糖尿病的新進展

覃曉春

柳州市紅十字會醫院內科，廣西柳州 545000

據調查，我國糖尿病發病率已經超過了10%，60歲以上老年人，糖尿病患病率超過了20%，其中絕大多數糖尿病患者并未經過系統的診斷， 可見我國防治2 型糖尿病的嚴峻形勢[1]。 相關研究顯示，2 型糖尿病高危人群標化流行率為79.26%，年齡、文化程度、超重及肥胖是2 型糖尿病的危險因素[2]。 2 型糖尿病患者胰島素分泌不足， 既往研究證實早期應用胰島素治療能夠穩定血糖， 但在胰島素治療中容易有低血糖的風險。 胰島素泵能夠模擬生理胰島素輸送的方式， 用于2 型糖尿病患者治療中能夠誘導長期的糖代謝控制，與傳統胰島素治療有很大的不同。隨著對胰島素泵治療的研究不斷深入， 其在2 型糖尿病治療中顯示出良好的效果， 已經成為臨床研究的熱點。 該文對胰島素泵治療2 型糖尿病的優勢及臨床應用進行了綜述。

1 胰島素泵治療2 型糖尿病的優勢

1.1 模擬生理胰島素分泌

2 型糖尿病患者傳統胰島素用藥方案大多是患者晚間睡前使用長效胰島素穩定血糖， 然而這一用藥方案可能使患者出現夜間低血糖情況。 而胰島素泵能夠完全模擬人體正常胰島β 細胞的活動，胰島素分泌較為穩定，夜晚僅輸出微量的胰島素，能夠大幅減少夜間低血糖的發生[3]。 既往研究發現，夜間是患者應用胰島素治療發生低血糖的高發時期， 另外凌晨也是高血糖的高發時期， 利用胰島素泵能夠在接近凌晨期間自動增加胰島素輸入可以減少凌晨高血糖的發生[4]。 整體看來，與傳統應用中長效胰島素治療2 型糖尿病患者的方案相比， 應用胰島素泵能夠有效、靈活控制胰島素輸入劑量，可以減少患者血糖波動情況。

1.2 胰島素輸入精確

胰島素泵對胰島素的輸注精度能夠在0.1 U 以下，部分患者對于胰島素用量十分敏感，在治療期間使用小劑量的胰島素即可達到理想、 穩定血糖的效果，而胰島素泵顯然具有獨特的優勢[5]。 在糖尿病患者采用胰島素泵注射治療的過程中采用48 段基礎率輸注模式， 能夠提高胰島素泵輸注胰島素劑量的精確性，能夠更有效穩定2 型糖尿病患者的血糖[6]。

1.3 便于患者生活，減輕經濟壓力

以往采用胰島素治療2 型糖尿病患者， 患者每日需要多次皮下注射胰島素快速穩定血糖， 尤其是對于應用短效胰島素治療的患者而言， 每日皮下注射的次數較多，多次皮下注射，不僅可能會影響胰島素吸收的穩定性，也容易造成患者穿刺部位紅腫，增加了患者的痛苦[7]。 而應用中長效胰島素治療，患者必須按照醫囑在規定的時間內進食， 夜間也有發生低血糖的風險。 將胰島素泵應用于2 型糖尿病患者的治療中能使患者的血糖在白天及夜間保持穩定，患者可以自由安排活動及睡覺時間， 能夠提高患者生活的自由度[8]。 此外，2 型糖尿病患者應用胰島素泵早期補充胰島素，能夠有效穩定血糖，同時也可以減少低血糖的發生，可以有效緩解糖尿病的病情，而減少因低血糖等并發癥帶來的醫療費用。

2 胰島素泵治療2 型糖尿病的生物學效應

2.1 調節胰島β 細胞功能

2 型糖尿病患者存在不同程度的胰島β 細胞功能受損情況，胰島β 細胞功能受損會進一步使胰島素分泌減少，加重糖尿病病情，形成惡性循環。 所以盡早降低血糖、阻止胰島β 細胞功能進一步受損尤為重要[9]。 在初診2 型糖尿病患者的治療中，應用短期胰島素泵強化治療可以達到理想的降糖效果，同時研究證實能夠改善患者胰島β 細胞的功能。 葡萄糖具有脂毒性的特點，糖尿病患者胰島素β 細胞內脂質含量過多會促使胰島β 細胞凋亡，從而加重病情[10]。 近年來的臨床研究證實，對新診斷的2 型糖尿病患者應用外部泵持續皮下注射胰島素治療可以顯著減輕高血糖對胰島β 細胞的脂毒性作用，可以使胰島β 細胞處于休息狀態，從而促進其恢復[11]。

2.2 減輕胰島素抵抗

高血糖的糖毒性及脂毒性的作用會使患者胰島素敏感性減弱，進而出現胰島素抵抗現象。相關研究發現，2 型糖尿病患者的血糖水平、體質量、血脂指標及胰島素抵抗指數明顯高于糖尿病前期患者及健康人群， 胰島素抵抗與血糖水平及三酰甘油水平呈顯著正相關， 高三酰甘油及低高密度脂蛋白水平是胰島素抵抗的危險因素[12]。 國內一項臨床研究中對新診斷的2 型糖尿病患者利用了短期胰島素泵強化療法， 研究結果顯示患者治療后各項血糖指標水平明顯下降，此外患者胰島素抵抗指數也大幅下降[13]。這一研究結果也與徐建賓等[14]研究結果基本一致，說明將胰島素泵應用于臨床中能夠減輕初診2 型糖尿病患者胰島素抵抗現象。

2.3 減輕氧化應激反應

氧化應激反應是指人體內氧化與抗氧化作用失衡，參與到多種疾病的發生及進展過程中。在糖尿病發生及進展中，現有研究認為氧化應激反應參與到胰島素抵抗過程中，氧化應激反應發生后，相關的高活性反應分子會激活細胞內多種應激敏感信號通路，從而加重胰島素β 細胞損傷及胰島素抵抗現象[15]。此外，氧化應激反應也參與到糖尿病足、糖尿病腎病等嚴重并發癥的發生及進展中， 如糖尿病足潰瘍患者氧化應激因子水平明顯高于2 型糖尿病患者。 因此， 在2 型糖尿病患者治療中減少氧化應激反應尤為重要。

在樓時先等[16]的研究中，初診2 型糖尿病患者在應用胰島素泵強化治療后，超氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽指標與用藥前相比顯著下降， 同時這兩項指標下降幅度明顯高于口服二甲雙胍治療的糖尿病患者， 可見胰島素泵強化治療能夠顯著減輕初診2 型糖尿病患者的氧化應激反應。涂丹等[17]的研究中發現應用胰島素泵強化治療2 周后， 病程3 個月以內的2 型糖尿病患者8-iso-PGF2a 氧化應激指標水平下降幅度稍大于病程1～5 年及病程5 年以上的糖尿病患者，可見胰島素泵短期強化治療，對于病程較短的糖尿病患者改善氧化應激的作用更為突出。

2.4 下調炎癥因子水平

炎癥因子的大量釋放會加重機體炎癥反應，從而誘發糖尿病患者糖尿病足、 糖尿病腎病等嚴重并發癥，甚至會導致糖尿病足患者發生潰瘍，增加手術及截肢的風險。 在國內一項對初診的2 型糖尿病患者的研究中， 分別對患者應用胰島素多次皮下注射及胰島素泵治療， 發現胰島素泵治療組患者治療兩周后血糖達標時間更短，IL-6、TNF-α 炎癥因子水平顯著下降，明顯低于胰島素多次皮下注射組，可見胰島素泵能夠更有效地下調2 型糖尿病患者炎癥因子水平，減輕機體炎性反應[18]。

3 胰島素泵治療2 型糖尿病的臨床應用

3.1 胰島素泵短期強化治療

初診的2 型糖尿病患者如果能夠有效控制血糖就可以得到長期的緩解，預后相對較好。目前胰島素泵短期強化治療被廣泛地應用于初診2 型糖尿病患者的治療中，能夠快速降低患者血糖水平，同時也能夠在短時間內逆轉糖脂毒性。既往研究表明，胰島素泵對于初診2 型糖尿病患者有良好的治療效果，其療效優于多次皮下注射胰島素治療方案， 初診2 型糖尿病患者短期胰島素泵強化治療后胰島細胞功能顯著改善[19]。

因為部分糖尿病患者早期癥狀不典型， 在就診時往往病情較為嚴重，對于這類糖尿病患者，胰島素泵也作為一種血糖控制的有效手段。 國外有研究將胰島素泵用于長期糖尿病患者治療中， 研究發現餐后血糖水平較低的長期糖尿病患者在胰島素泵治療后疾病可有效緩解，但這項研究樣本數較少[20]。 另有一項臨床研究中， 將胰島素泵用于長期2 型糖尿病患者的治療中，60 例患者分別采用胰島素泵、 長期皮下注射胰島素等方案治療， 研究發現胰島素泵治療患者低血糖發生率較低， 應用傳感器增強胰島素泵治療患者的葡萄糖水平及低血糖發生率最低[21]。綜合來看，胰島素泵短期強化治療，對于多數初診及病程較長的2 型糖尿病患者在糖尿病緩解、 穩定血糖等方面有著積極的作用。

3.2 胰島素泵聯合降糖藥物治療

在以往的研究中， 胰島素聯合降糖藥物治療2型糖尿病患者能夠取得比胰島素單一用藥治療更好的效果， 因此臨床上也越來越多聯合應用胰島素泵與降糖藥物治療糖尿病患者。 二甲雙胍是治療糖尿病患者的一線用藥， 胰島素泵聯合二甲雙胍是治療2 型糖尿病患者常見的治療方案。 在多項研究中，胰島素泵聯合二甲雙胍治療， 能夠更有效地下調2 型糖尿病患者的血糖水平， 療效優于單一胰島素泵治療的效果，能夠更有效地改善患者胰島β 細胞功能及胰島素抵抗現象[22]。

西格列汀是一種DPP-4 抑制劑，是一種新型口服降糖藥物與二甲雙胍等傳統降糖藥物相比， 發生低血糖等不良反應的風險更低， 尤其適用于老年糖尿病患者。近年來，基于2 型糖尿病患者尤其是老年患者血糖控制需要及用藥安全性的考慮， 西格列汀與胰島素泵也被聯合用于臨床治療中。 在胡靜艷[23]的研究中，胰島素泵+西格列汀治療組患者治療1 周后，空腹血糖等血糖指標明顯下降，降幅大于胰島素泵治療組； 患者治療后ADP、APAF1 指標水平顯著下降，低于胰島素泵治療的患者，可見胰島素泵聯合西格列汀能夠更有效地降低2 型糖尿病患者血糖指標，改善凝血因子水平，可能對2 型糖尿病患者心血管具有一定的保護作用。 顧蕾等[24]的研究也證實了聯合應用胰島素泵與西格列汀能夠顯著改善初診2型糖尿病患者胰島細胞功能，取得理想的控糖效果。此外， 近年來也有關于胰島素泵聯合維格列汀等DPP-4 抑制劑治療糖尿病的研究， 但其效果及安全性還需要更多的大量樣本臨床研究證實。

瑞格列奈是一種格列奈類降糖藥物， 能夠促使鈣通道開放，誘導胰島素分泌。以往在臨床上多與二甲雙胍聯用治療飲食控制及運動療法難以有效控制血糖的2 型糖尿病患者， 近年來關于胰島素泵聯合瑞格列奈治療2 型糖尿病的研究增加。 張麗娜等[25]對2 型糖尿病患者在阿格列汀治療的基礎上應用胰島素泵短期強化治療，治療后，發現應用胰島素泵治療組患者血糖水平與治療前相比顯著下降， 而且還可以有效降低miR-144 水平，降低患者的并發癥風險，同時還能夠改善患者的miR-142 表達水平,縮短治療周期。

4 小結

與傳統胰島素治療相比， 胰島素泵能夠有效模擬生理胰島素分泌，可以實現胰島素的精準輸入，具有顯著的優勢。從臨床上來看，胰島素泵治療2 型糖尿病患者具有顯著的調節胰島β 細胞功能、減輕胰島素抵抗、減輕氧化應激反應及炎癥反應，具有良好的生物學效應。 目前胰島素泵短期強化治療及其聯合二甲雙胍、 西格列汀等口服降糖藥物治療在2 型糖尿病患者臨床治療中顯示出良好的治療效果，為2 型糖尿病患者的治療提供了更多的可能。