體外膈肌起搏的發展軌跡及新進展

羅曉慶，吳茜，李琴

(重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸及急危重癥醫學科，重慶 400010)

0 引言

我國是世界上老年人口最多的國家，從人口年齡結構轉變進程看，2000年底，我國65歲及以上老年人口比重達到 7%，標志著我國正式進入老齡化社會[1]。隨著老齡化進程的加快，老年人慢性病患病率也呈現同步增加。據統計，我國哮喘患者發病率已超過4000萬[2]，慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 患者已超過1億人，發病率達5%～13%，并呈上升趨勢[3]，全球腦卒中患者從1990年到2019年，每年中風和中風導致的死亡人數也呈大幅度增加[4]。相關研究表明，呼吸道慢性疾病、神經系統等引發呼吸衰竭的因素中，除了氣道炎癥、痙攣、肺泡過度充氣和肺組織彈性下降等因素導致氣體交換障礙以外，患者還出于保護機體而使呼吸功消耗過大，呼吸肌壓力增加造成呼吸肌疲勞，從而導致呼吸泵交換氣體的能力下降，最終引起缺氧、呼吸衰竭甚至高碳酸血癥等[5]。而膈肌是機體最重要的呼吸肌，膈肌無力會嚴重影響患者的呼吸功能，特別是吸氣做功，此外，還會導致患者排痰能力下降，致使患者發生呼吸衰竭及氣管插管患者脫機困難等惡心循環。因此，針對慢性肺疾病患者除了進行藥物治療以外，膈肌功能訓練也至關重要，科學有效的膈肌功能鍛煉是增強呼吸肌的肌肉力量和耐力的關鍵，且能進一步提高呼吸肌的功能，延緩呼吸肌疲勞和降低呼吸衰竭的發生率。據此，本文體外膈肌起搏的發展軌跡及新進展進行綜述，旨在為臨床工作者在選擇和應用方面提供參考。

1 膈肌的生理功能及特性

膈肌 (diaphragm) 是一種圓頂形的肌肉纖維結構，位于胸腔與腹腔之間的肌肉-纖維結構，將胸腔和腹腔分開，由三個部分組成，胸骨部起自劍突后面，肋部起自下6對肋骨和肋軟骨，腰部以上以左右兩個膈角起自L2-L3，各部肌纖維向中央移行于中心腱，其周圍為肌腹，中央為腱膜，亦可被稱作橫膈，是最主要的吸氣肌[6]。受意識控制，在氣體交換過程中起著至關重要的作用，60%～80%的呼吸肌功能都由膈肌完成。膈肌受神經根C3-C5的雙側膈神經支配，膈神經屬于外周混合神經，其軸突從C3～C5脊髓前角發出后沿前斜角肌表面下行于鎖骨下動、靜脈間進入胸廓終止于膈肌進而支配膈肌運動，其在前斜角肌的前表面、胸鎖乳突肌外緣下 1/3 處離皮膚最表淺，因此為體外膈神經刺激的最佳位置。任何干擾膈肌神經支配、收縮肌功能或與胸壁機械耦合的疾病都可能導致橫膈膜功能障礙[7]。健康的人群在劇烈運動時可能會出現橫膈疲勞，休息后能逐漸恢復，膈肌功能障礙主要與呼吸困難、運動不耐受、睡眠障礙、嗜睡有關。隨著年齡的增長，膈肌功能也會逐漸減弱，更為嚴重的是，諸如慢阻肺之類的肺部疾病會加速膈肌功能衰減的進程，嚴重者可導致膈肌衰竭，從而引發呼吸衰竭。膈肌功能障礙 (diaphragm dysfunction DD) 是指各種原因造成膈肌收縮功能下降的疾病，包括橫膈膜膨出、無力及麻痹[7,8]。膨出是橫膈膜變薄引起全部或部分偏側膈的永久性抬高；無力是肌肉力量的部分喪失，無法產生足夠的通氣所需的壓力；癱瘓意味著完全失去能力。然而，近年來大量的研究表明[9-11]，規律有效的膈肌訓練能提高膈肌功能，改善呼吸困難癥狀及生存質量。因此，充分開發利用膈肌功能具有十分重要的現實意義。

2 體外膈肌起搏臨床應用及新進展

體外膈肌起搏器 (external diaphragm pacing, EDP) 是通過脈沖電流發射裝置、導線和體表電極構成，其根據一定的射電參數發出脈沖電流經過導線輸送到體表電極，經體表刺激膈神經穿行最表淺處(胸鎖乳突肌外緣下1/3)使膈肌規律收縮，促進氧氣吸入及肺泡二氧化碳排出，從而逐步恢復患者的膈肌功能和提升肺功能[12,13]。膈肌起搏早在1783年，Hufeland建議對窒息的新生兒進行膈肌電刺激，而后續得以發展是到1857年，Von Ziemssen報道了第一次通過膈肌起搏成功復蘇一名煤氣中毒的病人，此后不久，法國的Duchenne和德國的Remak將膈神經電刺激作為通氣功能不全的一種治療方法，這方法的公認也算是膈肌起搏得以發展和應用的里程碑事件[14]。目前體外膈肌起搏因其操作簡便、安全無創等優勢而被廣泛應用于臨床，對于各大系統疾病的臨床治療及病后康復方面都有著積極效用。

2.1 EDP在COPD患者中的應用

COPD是一種以持續氣流受限為特征的呼吸系統常見疾病，目前是全球主要的死亡原因，預計未來幾年其負擔將呈現上升趨勢[15]。該疾病主要癥狀是進行性不完全可逆的氣流阻塞，由于受到氣道和肺實質炎癥的影響，致使肺組織彈性下降，導致氣體交換受損。與此同時，相關研究表明，由于COPD患者呼吸肌處于長期負重狀態，致使患者的呼吸肌神經驅動力也隨之增高，特別在COPD急性加重期，呼吸中樞對膈肌的神經驅動力與穩定期相較呈明顯下降的狀態，導致膈肌負荷加重，膈肌收縮力明顯減低，膈肌的肌纖維萎縮及重塑等[16,17]。針對于COPD這一類的呼吸系統疾病后期出現膈肌功能減退甚至衰竭的患者，國外多項研究結果表明，規律合理的進行EDP能改善膈肌的血液循環，提高膈肌能量，可減輕膈肌疲勞無力和呼吸機緊張，提高膈肌收縮能力，進而提升胸廓容量，使得機體潮氣量明顯增加，以達到改善肺通氣功能的效果[18,19]。COPD患者的肺康復已是當前我國關注和研究的重點領域，而在COPD患者膈肌功能鍛煉的時機選擇上，相關研究結果顯示[20,21]，對COPD穩定期和/或急性期的患者在常規肺康復和傳統呼吸訓練基礎上，盡早增加EDP治療，這樣有助于患者建立有效的呼吸模式，促進膈肌功能恢復，緩解呼吸肌疲勞，從而縮短住院時間，提升患者的日常生活活動能力和生活質量，并且安全性可靠。因此，盡早加強對膈肌功能訓練，對COPD患者的肺功能恢復具有重要的臨床意義。

2.2 EDP在腦卒中患者中的應用

我國是世界上腦卒中負擔最重的國家，一項針對480687名成年人的全國性人口調查結果顯示，我國腦卒中患者負擔在與過去30年相比有所增加，且農村高于城市，北方和中部地區腦卒中負擔最大[22]。然而，腦卒中的高患病率、發病率已成為導致我國居民殘疾及死亡的最主要病因。腦卒中患者常出現肺功能低下、肺部感染等并發癥，這嚴重阻礙了患者的康復進程，對預后造成不良影響。Kim M[23]等學者在慢性腦卒中患者膈肌厚度及吸氣功能的一項研究中發現，患者腦卒中后，在呼氣末和肺總量 (TLC) 時，患側膈肌明顯比健側更薄，但也低于正常膈肌厚度，并且吸氣功能也明顯降低。Jo MR[24]等研究發現，最大呼氣壓和用力肺活量 (FVC) 與咳嗽能力呈顯著相關性，其最大呼氣壓力的相關性最高，因而增強腦卒中患者呼吸肌力量能提升最大吸氣壓，從而改善患者的咳嗽能力從而促進痰液排出，達到預防和降低肺部感染率的發生。當前，越來越多的人意識到腦卒中患者存在肺功能障礙的問題，腦卒中后肺功能障礙也逐漸得到臨床的重視，膈肌起搏治療在我國也得到快速的發展和應用，大量研究證明[25-27]，對于腦卒中患者進行EDP一方面能改變了膈肌的纖維結構，使膈肌纖維變粗變厚，纖維彈性增強，肌肉耐力提高；另一方面，也能改善肺的通氣和換氣功能。得益于以上優勢，對腦卒中患者早期實施EDP有利于膈肌功能恢復及肺通氣功能改善。

2.3 EDP在呃逆患者中的應用

呃逆是指橫膈膜和輔助呼吸肌不自主、痙攣性收縮引起，出現延遲和突然的聲門關閉，從而產生典型的“打嗝”吸氣的一種生理現象，在子宮內就已經存在[28]。通常情況下，健康人群也會發生一過性呃逆，多與飲食有關，特別是飲食過快、過飽，或攝入刺激性過強的飲食或飲料等均可引起呃逆，但一般持續時間段，能自行恢復。然而，若呃逆癥狀持續48h以上不能緩解的，稱之為頑固性呃逆[29]。呃逆的發生是一個神經反射弧，包括傳入神經、反射中樞及傳出神經。其中傳入神經有迷走神經、膈神經；反射中樞包括上段的脊髓、延髓呼吸中樞、下丘腦、腦干網狀結構；傳出神經為膈神經，效應器為膈肌。通常容易發生單純收縮，以左側較為常見，偶有雙側收縮[30,31]。引起頑固性呃逆的因素很多，理論上任何原因引起該反射弧電生理和化學特性變化的因素都可能導致呃逆，如炎癥、外傷、腫瘤、缺血等因素對神經的激惹卡壓，代謝性因素引起反射弧周圍內環境改變等，精神心理因素也可引起呃逆。長期頑固性呃逆不僅給患者帶來生理上的痛苦，也嚴重影響患者的生活質量。呃逆的治療是多方面的，包括行為療法、藥物治療及物理治療。物理療法EDP在治療頑固性呃逆中發揮出了積極的效果[32,33]，其主要作用機制是通過產生電脈沖，刺激胸鎖乳突肌外緣的膈神經，使膈肌異常興奮和收縮的反射弧受到干擾，進而規復膈肌的正常節律，達到治療效果及目的。然而，目前在EDP治療呃逆時其治療周期時長及疾病預后發展的追蹤研究較少，尚可進一步深入研究，但并不妨礙其目前的臨床應用。

2.4 EDP在其他患者中的應用

EDP除了以上的治療外，該方法在協作治療其他疾病過程中也愈發顯示出了重要作用。

Hazenberg A[34,35]等學者研究表明，對于長期使用呼吸機或患有先天性中樞性低通氣綜合征的患者，有條件者可進行膈肌起搏植入或EDP，該方法有助于增加患者呼吸肌的肌肉力量及肺通氣換氣功能，甚至縮短呼吸機使用時間。梁致如[36]等將EDP用于預防老年腹部手術術后肺部并發癥 (postoperative pulmonary complications, PPCs) 的研究結果證實了EDP能夠減緩患者術后肺功能下降幅度，改善氧合，促進術后痰液排出，從而可能降低PPCs的發生率。此外，EDP在慢性心衰[37]、慢性肺源性心臟病[38]、慢性便秘[39]等疾病的輔助治療中也起到了積極的促進作用。然而，Gonzalez-Bermejo J[40]等的一項隨機對照實驗中研究結果顯示，對于肌萎縮側索硬化癥 (ALS)患者在呼吸系統受累階段，膈肌起搏不會減少無創通氣時間，反而有增加其他額外風險的可能性，因此，不建議ALS患者進行早期膈肌起搏。

3 小結與展望

EDP作為一種新型的膈肌訓練方法，較傳統的膈肌訓練方法如縮唇呼吸、腹式呼吸訓練器等相比，傳統訓練方法不能針對性的刺激膈肌，而且呈現主動性，需要患者自主配合，這相對于重癥患者而言往往開展難度大，配合度差。據此，EDP作為一種被動式膈肌鍛煉方法，通過低頻電脈沖來刺激膈神經引起膈肌持續而有規律地收縮，構成類似生理模式的呼吸運動，因操作簡單，安全無創，耐受好等優勢而被廣泛運用于臨床。然而，EDP在治療時間和周期上仍存在不確定性，對部分疾病在出院后缺乏跟蹤和隨訪，后續恢復或惡化情況缺乏深入研究。此外，有研究報道在治療期間有出現心率、血壓不同程度下降等情況，并且其效果會受到些許因素的干擾，譬如周圍肌肉和皮下脂肪厚度會對EDP造成影響，使得在個體及研究間的數據缺乏可比性。盡管其優勢較多，但對于其存在的不足期待有更多的研究進一步來探索此方法的有效性以及長期鞏固療效果。