降糖藥對糖尿病性骨質疏松患者骨代謝的影響

曹倩，熊珂，吳皓宇，李小鳳

(1.西安醫學院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫院，陜西 西安 710068)

0 引言

骨質疏松是由多種原因引起的骨組織密度及質量降低，骨微結構破壞、脆性增加，并易發生骨折的全身性骨病[1]，目前相關患病人數已高達2億，是全球第七大疾病[2]。骨質疏松可分為原發性和繼發性兩類，原發性是指隨著年齡增長而引起的鈣質流失，導致骨強度減弱，從而出現骨質疏松的現象。繼發性骨質疏松則是由于全身性或內分泌代謝性疾病引起的骨組織破壞所造成的骨質疏松。有證據表明骨質疏松多源于繼發性因素，其中糖尿病性骨質疏松(diabetic osteoporosis, DOP)是近年來備受關注的問題。既往研究發現，1型糖尿病患者骨密度有所降低，骨折風險高，而2型糖尿病患者中，盡管骨密度正常或略有升高，也存在很高的骨折風險。骨組織形態計量學和相關動物模型表明[3,4]，糖尿病患者都存在骨轉換率低、骨形成率低的特點。相關實驗發現，DOP可能與糖尿病患者體內形成的糖基化終末產物增多有關，該物質作用于體內多種細胞，促進破骨細胞活性增強的同時，也引起成骨細胞凋亡，糖尿病能夠潛移默化地破壞骨骼微結構，引起骨質疏松的發生，嚴重影響患者的生活質量[5]。

骨的承受應力和抵抗骨折的能力是由骨量、骨結構以及骨組織特性(骨基質中膠原和礦物質的含量)等因素共同決定的。因此，這些因素中的一個或多個的任何改變都可能增加骨骼脆性，引發骨質疏松，導致骨折。糖基化終末產物就是其中的一個原因，研究發現血糖控制不佳的患者骨折風險增加，血糖控制水平較好的患者骨折風險降低。而高血糖對骨代謝的影響主要表現在機體電解質紊亂、糖基化終末產物增多、胰島素生長因子減少、阻礙骨分化等，如何控制血糖、減少糖基化終末產物及修復骨組織是DOP治療的關鍵。對相關人群的降糖藥物選擇，要盡量滿足能控制血糖的同時，還要防止骨骼進一步破壞。

1 雙胍類

雙胍類降糖藥是2型糖尿病一線用藥和藥物聯合的基礎用藥，被世界衛生組織認定為符合公共衛生相關性、有效性、安全性和成本效益標準的基本藥物。主要藥理作用包括增加胰島素介導的周圍組織對葡萄糖的利用，抑制肝葡萄糖輸出，激活AMP活化蛋白激酶，調節能量代謝。雙胍類降糖藥對骨骼的影響一直存在爭議，研究表明，二甲雙胍通過增強runx-2的活性，與成骨細胞分化相互作用[6,7]。此外，二甲雙胍能增加I型膠原和骨鈣素mRNA的表達，刺激堿性磷酸酶活化，增強骨化。其他研究也發現二甲雙胍可以降低成骨細胞介導的RANKL表達，增加成骨細胞介導的骨保護作用，還可通過干擾CAMKK和TAK1表達直接降低破骨細胞的分化，在保護骨組織方面起積極作用。但動物實驗卻沒有得到相同的結論，Jeyabalan等的研究發現在體內，二甲雙胍并不像之前從體外實驗中得出的那樣具有成骨作用[8]。雙胍類降糖藥對骨組織的影響尚不十分明確，不過沒有明顯的證據表明對骨質疏松有促進作用。

2 噻唑烷二酮類

吡格列酮、羅格列酮是噻唑烷二酮類的代表藥物，它并不刺激胰島素分泌，而是通過增加外周組織對胰島素的敏感性，增加肌肉對胰島素的利用，減少肝臟內源性葡萄糖的產生，促進脂質合成，抑制其分解達到間接降糖的作用。有研究提到噻唑烷二酮類的使用與骨折和心力衰竭發生風險增加有關[9]，研究證實此類藥物能夠抑制成骨細胞激活并刺激骨細胞的凋亡，實驗中Choi等人觀察到與對照組相比，服用噻唑烷二酮類藥物治療糖尿病的患者發生骨折的風險明顯更高[10]。因此有嚴重骨質疏松和骨折病史的患者，應慎用此類藥物。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑是存在于腸道刷狀緣上的膜結合性α-葡萄糖苷酶的競爭性抑制劑，這些酶的主要功能是將低聚糖水解成葡萄糖和其他單糖，并且對小腸的各種α-葡萄糖苷酶起到競爭性抑制，減緩體內淀粉類物質分解成葡萄糖的速度，使碳水化合物的消化速度減慢，同時不會對胰島β細胞分泌胰島素起到刺激和促進作用，減緩葡萄糖在腸道的吸收時間，進而使餐后高血糖水平得以降低，有利于穩定血糖水平。在骨質疏松方面，到目前為止的相關臨床報道及實驗中，并未發現α-葡萄糖苷酶抑制劑對骨骼健康有負面影響。

4 胰高糖素樣肽-1

胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) 是一種由腸道L細胞合成分泌的激素類物質，與受體結合后能夠刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖分泌，同時還可增加肌肉和脂肪組織葡萄糖的攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發揮降糖作用。實驗數據表明，有功能的GLP-1可能會對骨強度產生影響，最近實驗人員在小鼠破骨細胞和MC3T3-E1細胞中發現了GLP-1的存在[11,12]，這就證明GLP-1可能對骨組織產生破壞作用，而另外一項動物實驗也發現應用GLP-1后小鼠脛骨的骨小梁體積有輕微的減少，推測這與破骨細胞數量增加造成的骨表面腐蝕有關[13]。長期使用利拉魯肽(104周)的糖尿病人群也未顯示骨折風險會有所降低[14]，但是Su等在一項對已發表的隨機臨床試驗的薈萃分析中報告了骨折風險的顯著降低[15]。因此，GLP-1對人體骨質的影響尚不完全明確，缺乏多中心、大樣本的實驗研究，我們期待更多優質的實驗來評估其對骨骼的影響，為糖尿病性骨質疏松帶來獲益。

5 二肽基肽酶IV抑制劑

二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-4i)是通過抑制二肽基肽酶IV而減少體內GLP-1的失活，使內源性GLP-1水平升高，引起胰島素釋放增多和胰高血糖素分泌減少，發揮降糖作用。對骨骼健康影響方面，研究發現在成骨細胞中，沙格列汀和阿格列汀治療能夠調節常規和非常規的Wnt通路，以及導致基質沉積和礦化改變的Runx2信號[16,17]。在破骨細胞培養中，DPP-4i減少了脂多糖和RANKL誘導的破骨細胞的形成和激活。在糖尿病小鼠或大鼠身上進行的幾項臨床前研究沒有證據表明DPP-4i對骨量或生物力學有任何積極影響[17-21]。而最近的隨機臨床實驗，在經過長達5年的隨訪，都在表明DPP-4i對骨骼具有中性和/或有益的作用[22,23]。

6 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是近年來的新型口服降糖藥，葡萄糖在腎臟重吸收的主要機制之一是通過 SGLT-2主動重吸收，而SGLT-2主要分布在近曲小管 S1段，對葡萄糖和鈉以 1：1共轉運，重吸收腎臟濾過的90%的葡萄糖[24]。SGLT-2抑制劑通過減少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄來達到降低血糖的目的。由于SGLT-2抑制劑的作用機制和尿鈉排泄，引起了人們對SGLT-2抑制劑對骨骼生理可能產生負面影響的關注。其主要原因是骨組織中儲存著大約人體三分之一的鈉[25]，鈉丟失勢必會影響骨骼結構，而也有研究稱慢性低鈉血癥與破骨細胞數量和活性的增加有關，因此也可能增加骨折的風險[26-28]。此外，SGLT-2抑制劑可能會增加鈉的電化學梯度，通過同樣位于近端腎小管的Ⅱ型鈉-磷酸共轉運蛋白來驅動磷酸鹽的重吸收，磷酸鹽重吸收會觸發成纖維細胞生長因子-23(FGF-23)的分泌，而FGF-23反過來又會抑制1，25-二羥基維生素D3的產生，從而減少胃腸道對鈣的吸收，促進甲狀旁腺激素的分泌[29]。Blau等證實使用該藥的患者血漿PTH會升高。這些所有的因素都提示了SGLT-2抑制劑對骨骼生理的潛在有害影響[29]。

7 胰島素

胰島素是控制糖尿病的重要手段，它能通過增加靶組織對葡萄糖攝取，抑制脂解和酮類生成、抑制糖原分解等作用來降低血糖水平。胰島素對骨組織有十分重要的影響，在骨組織中，胰島素受體在成骨細胞上表達，增加骨合成標志物(包括膠原合成、堿性磷酸酶的產生和葡萄糖轉運蛋白4)的攝取對外源性胰島素做出反應。胰島素受體也能在破骨細胞中表達，并通過降低活性的方式來對胰島素做出反應[30]。1型糖尿病的動物模型中，胰島素的表達和分泌非常低或無法檢測到，骨組織、骨微結構和骨折抵抗能力都發生了很大的變化[31]。注射胰島素的1型糖尿病的動物，骨骼微結構和骨骼強度均有改善，但目前尚不清楚這些作用是通過胰島素治療對骨骼的直接作用還是通過其降糖作用來實現的。青年1型糖尿病患者的骨質減少和骨質疏松癥的臨床表現引出了胰島素也是人類骨骼中的合成代謝物的假設。到目前為止，還沒有隨機對照試驗來評估胰島素治療對2型糖尿病患者骨骼健康的影響，但有多項研究表明與未接受胰島素治療的2型糖尿病患者相比，接受胰島素治療的患者骨折風險更高。其他研究中也觀察到了類似的發現，在接受胰島素治療的患者中，肱骨近端骨折的風險有所增加[32]。然而，這些數據應該謹慎解讀，因為接受胰島素治療的患者通常患有長期疾病，可能有微血管和大血管并發癥，或神經病變的影響，這些并發癥可能會損害骨骼質量和個體平衡，增加跌倒和骨折的風險。

8 結論

糖尿病是一種復雜的全身代謝性疾病，引起的骨質疏松不僅是骨量減少的結果，內分泌因素影響骨形成的各個階段。除了已知的噻唑烷二酮類降糖藥物在研究中發現會增加骨質疏松發生的風險外，其他降糖藥物對骨代謝影響都缺少準確研究結論的支持，胰島素對骨組織的影響也需要進一步臨床論證。還有一些動物實驗與人體研究的結論發生沖突，這表明，為防止糖尿病性骨質疏松患者骨質情況惡化，任何抗糖尿病藥物的選擇都必須謹慎。未來臨床研究也應該關注降糖藥治療糖尿病性骨質疏松風險評估，這對于更好地確定糖尿病患者骨質受損的原因以及抗降糖藥通過何種機制影響骨代謝指標至關重要。