女貞子調節糖脂代謝紊亂化學成分及作用機制研究進展*

王偉強，朱彤彤，戴永娜，高志杰，付志飛，劉二偉

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 301617；2.天津中醫藥大學臨床實訓教學部，天津 301617）

糖脂代謝性疾病以糖代謝、脂代謝紊亂為特征，以2型糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥、非酒精性脂肪性肝病、高血脂和動脈粥樣硬化等為主要表型，現已發展為流行性慢性疾病，嚴重威脅人類身體健康[1]。糖脂代謝性疾病發病誘因多、機制復雜，與神經內分泌紊亂、胰島素抵抗、氧化應激、炎癥、免疫和腸道菌群失調等多種因素有關[2]。

女貞子是木犀科植物女貞LigustrumlucidumAit.的干燥成熟果實，在中國廣泛種植于江蘇、浙江、湖南等地[3]，也可作為食品使用。其主要含有三萜類、環烯醚萜類、黃酮類、苯乙醇苷類、多糖類等化學成分。現代藥理研究表明，女貞子具有抗骨質疏松、降血糖、降血脂、抗腫瘤、調節免疫、肝保護、延緩衰老等作用。文中重點綜述女貞子對糖、脂代謝的影響并分析其分子層面的作用機制，有助于更好地發揮其藥理作用，為糖脂紊亂相關性疾病如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、非酒精性脂肪性肝病等防治提供理論依據。

1 調節糖脂代謝藥效物質基礎

女貞子中的多糖、三萜、環烯醚萜以及黃酮類化合物都具有調節糖脂代謝紊亂的作用。

1.1 多糖類成分 女貞子多糖是女貞子的藥效物質基礎之一，其研究主要集中于提取方法的優化，而有關含量和結構文獻報道相對較少。女貞子多糖含量受采收期的影響，在冬至日附近采收多糖含量較高，可達0.73%[4]。目前僅有幾篇文獻對女貞子多糖的單糖組成和分子量進行報道。戰興曉等[5]用水提醇沉法、經過除蛋白、脫色處理后得到重均相對分子質量為10 721，數均相對分子質量為10 673的女貞子多糖，由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖組成。Wang等[6]采用毛細管電泳-安培檢測器分析女貞子多糖的主要組成單糖為巖藻糖：葡萄糖：阿拉伯糖：鼠李糖=1.80∶4.58∶2.55∶1.91。原子力顯微鏡觀察女貞子水提取粗多糖結構，發現其結構有不同程度的聚集成股，且具有螺旋結構[7]。有關女貞子多糖的精細化學結構，目前尚未見文獻報道。

1.2 三萜類化合物 女貞子中三萜類化合物的結構類型主要為四環三萜（烏蘇烷型、達瑪烷型）和五環三萜（羽扇豆烷型、齊墩果烷型）兩大類。三萜類化合物的提取方法主要為加熱回流提取、超聲提取、微波提取等[8-9]。目前從女貞子中分離得到的三萜類化合物有41個，齊墩果酸、熊果酸含量較高，為主要的藥效成分[10-11]。

1.3 環烯醚萜類化合物 環烯醚萜類化合物是女貞子研究最多的一類成分，目前已分離出52個環烯醚萜類化合物，以裂環環烯醚萜類為主，特女貞苷為主要代表[12]。特女貞苷含量作為女貞子的藥典質控指標，含量受采收季節的影響，8月到12月中，8月含量最低（4.96 mg/g），10 月含量最高（19.56 mg/g）[13]。

1.4 其他 此外，女貞子中的黃酮類化合物，也具有改善糖脂代謝，改善胰島素抵抗的作用[14]。

2 調節糖脂代謝作用機制

2.1 保護胰島β細胞，改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是指機體對胰島素的反應性或敏感性降低，胰島素抵抗與代謝性疾病密切相關[15]。女貞子及其主要單體化合物可通過增加胰島素敏感性，保護胰島β細胞，降低胰島素抵抗。袁毅等[16]報道高劑量女貞子（3.0 g/kg，ig，給藥 24 d），能明顯升高鏈脲佐菌素（STZ）聯合高糖高脂飼料誘導的糖尿病大鼠胰島細胞數目，改善細胞形態作用。作用機制與提高抗氧化能力，升高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）水平，降低丙二醛（MDA）水平相關。以高濃度胰島素誘導肝癌細胞HepG2產生胰島素抵抗表型，篩選女貞子具有降糖活性的萜類化合物，發現齊墩果酸、芹菜素-6"-O-乙酰-7-O-β-D-葡萄糖苷、19α-羥基-3-乙酰烏索酸、對羥基苯乙醇-O-β-D-葡萄糖苷、女貞苷G13增加胰島素抵抗HepG2細胞的葡萄糖消耗量且呈非胰島素依賴性，而女貞苷、槲皮素呈胰島素依賴性[17]。齊墩果酸[18]、熊果酸[19-21]也均有保護胰島β細胞、改善胰島素抵抗的作用。

2.2 調節糖脂代謝信號通路 女貞子提取物及其化合物可通過調節PPAR-α受體、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B（PTP1B）等信號通路發揮調節糖脂代謝紊亂作用。

女貞子總黃酮（15、45、150 mg/kg，ig，給藥 3 d）對Triton誘導的高脂模型大鼠脂代謝紊亂具有調節作用，機制可能與上調PPAR-α、脂蛋白脂酶mRNA的表達有關，以及降低羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）mRNA表達相關[22]。AMPK是一種在真核細胞中高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，調節機體的能量代謝，與能量代謝疾病密切相關。粗壯女貞總苷（300、600、1 200 mg/kg，ig，給藥 4 周）高劑量組顯著降低高脂飼料誘導的金黃地鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，改善肝細胞病變，上調肝臟AMPK mRNA的表達，促進其上游調控蛋白肝激酶B1（LKB1）、磷酸化LKB1及磷酸化AMPKα蛋白的表達，通過LKB1-AMPK信號通路調控糖脂代謝[23]。粗壯女貞苯乙醇苷通過升高高脂飲食誘導的肥胖小鼠瘦素mRNA和蛋白水平，降低脂肪酰基輔酶A mRNA水平，上調肝臟膽固醇7α-羥化酶mRNA水平，抑制TG合成，上調膽固醇分解代謝而發揮抗肥胖作用[24]。AKT屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，受胰島素調節。PTP1B過表達引起的胰島素抵抗是糖尿病的誘因之一。女貞子主要萜類化合物齊墩果酸和熊果酸改善糖脂代謝的作用與調控PI3K/AKT信號通路，進而增加胰島素敏感性、升高葡萄糖的吸收和轉運，抑制PTP1B信號通路等相關[25-27]。

2.3 抑制炎癥、調節免疫 代謝性疾病與長期低度炎癥反應及免疫密切相關[28]，調節炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素受體（IL）、C 反應蛋白（CRP）、NF-κB信號通路等都可有效改善代謝性疾病。

女貞子提取物（0.2、0.4、0.8 mg/kg，ig，給藥 8 周），中、高劑量組可以顯著降低糖尿病腎病大鼠血糖、血清中尿素氮和肌酐水平，機制與顯著下調腎皮質血管內皮生長因子（VEGF）mRNA表達有關[29]。特女貞苷（每日20 mg/mL）對妊娠期糖尿病大鼠胰島β細胞具有保護作用，機制與抑制胰島β細胞的凋亡，增加胰島β細胞的數目，升高Bcl-2，降低Bax-2和Caspase-3的表達，進而抑制炎癥信號通路NFκB，提高 IκB mRNA 的表達相關[30]。齊墩果酸（5、10、25 μmol/L）在細胞水平上能改善游離脂肪酸誘導的胰島素抵抗，機制可能為降低細胞中TNF-α、IL-6的水平，通過作用NF-κB信號通路，調節下游IRS1-GLUT4的蛋白表達，改善葡萄糖的轉運[31]。熊果酸（0、60 mg/kg，ig，給藥 16周）能顯著降低 STZ 聯合高糖高脂飼料誘導的糖尿病大鼠血糖、尿蛋白量，機制與下調腎臟IL-1β、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平相關，還與降低MDA水平，顯著增強SOD活性，上調足細胞裂孔膜蛋白（Podocin、CD2AP）水平有關[32]。此外，女貞子通過抑制肝臟炎癥反應基因：早期生長反應基因1、巨噬細胞炎癥蛋白2和角化細胞源性趨化因子mRNA的表達發揮保肝作用。

2.4 抗氧化 氧化應激是指機體收到刺激后，產生過多自由基，導致氧化系統和抗氧化系統失衡，對機體產生有害反應。糖脂代謝性疾病的發生發展與氧自由基過剩導致的氧化應激損傷有密切聯系[33]。MDA是脂質過氧化的重要產物，其積累過多可造成細胞受損，而SOD是機體主要的抗氧化酶，具有清除自由基的作用。采用STZ結合高脂飼料誘導的糖尿病小鼠模型研究女貞子多酚（200、800 mg/kg，ig，給藥 3周）、乙醇提取物（200、800 mg/kg，ig，給藥3周）的降糖降脂作用，發現兩者均可顯著降低模型小鼠血清脂質如TC、TG、LDL-C水平，降低糖化血紅蛋白及MDA水平，升高胰島素和HDL-C水平，提高抗氧化酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶GSH-PX水平[34]。另外，采用STZ結合高脂飼料誘導的糖尿病大鼠模型研究女貞子水提物作用，也發現其同樣能降低模型大鼠食物攝入量、空腹血糖值、胰島素耐受以及血清脂質水平，下調MDA，上調SOD水平[35]，增強肝臟抗氧化能力，減輕肝組織損傷[36]。這些結果表明，女貞子降糖降脂作用與抗氧化相關。

Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Keap1）-核因子E2相關因子2（Nrf2）是參與抵抗外界氧化應激反應的重要信號通路。齊墩果酸和熊果酸能抑制Keap1，激活Nrf2，降低氧化壓力和組織損傷[37-38]。Gao等[39]研究女貞子中的齊墩果酸（60、100 mg/kg，ig，給藥40 d）對四氧嘧啶誘導的糖尿病模型大鼠的作用，結果發現齊墩果酸顯著降低血清TC、TG、LDL-C、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）水平，升高HDL-C水平，此外，齊墩果酸還降低大鼠肝臟和腎臟MDA水平，齊墩果酸的抗氧化能力可能是其降血糖和降血脂的作用機制之一。

2.5 其他 Cui等[40]細胞試驗發現女貞花總提取物及山奈酚-7-O-鼠李糖苷、山奈苷、10-羥基橄欖苦苷具有促進小鼠3T3-L1前脂肪細胞對葡萄糖攝取作用，為潛在的降糖活性化合物。女貞子總三萜酸體外可改善人肝癌細胞HepG2的高脂狀態，降低TC、TG水平，體內能降低高脂乳劑誘導的大鼠血清中 TC、LDL-C 水平，升高 HDL-C 水平[41]。Zhang等[42]從女貞子中分離出5種環烯醚萜苷類化合物，nuzhenal C、6′-O-trans-cinnamoyl iso-8-epikingisidic acid、ligulucidumosides A、B、C，濃度為 10 μM 時抑制TG在HepG2細胞中的積累。Zhang等[43]報道女貞子醇提物中的水溶性部分（574 mg/kg，ig，給藥6周）可抑制STZ誘導的1型糖尿病小鼠尿鈣排泄和減緩小梁骨退化，增加血清甲狀旁腺激素及成纖維細胞生長因子-23水平，上調十二指腸鈣轉運蛋白，下調鈣敏感受體基因和蛋白質的表達。

3 結語

女貞子作為一種藥食同源植物，在防治糖脂代謝紊亂方面，具有多靶點、多通路的特點，從體外到體內、從細胞到整體動物實驗均表明女貞子在調節糖脂代謝方面的療效確切。女貞子調節糖脂代謝的作用，主要表現為保護胰島β細胞、增強胰島素敏感性、改善胰島素抵抗；調控AMPK、AKT以及PTP1B等信號通路；增強免疫、抑制炎癥因子的釋放以及抗氧化。然而，藥效物質基礎及作用機制的研究仍有待深入。目前女貞子的化學和藥效學研究仍主要集中于小分子化合物，對大分子化合物多糖和蛋白的研究仍不多，特別是含量較高女貞子多糖，僅有幾篇提取工藝、總糖含量和單糖組成的報道，缺少分離純化、結構解析等研究，限制了其開發利用。隨著組學技術（包括基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學及微生物組學）的發展以及各種文獻數據的深入挖掘，將助力闡明女貞子調節糖脂代謝紊亂化學成分和作用機制。