TCRA術后子宮內膜修復的研究進展*

萬萍 羅茜茜

（1江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006；2江西中醫藥大學2020級研究生 南昌 330004）

隨著宮腔操作次數增多、操作時間間隔縮短及生活節奏的加快，宮腔粘連（IUA）的發生率正在逐年上升，已成為婦科的常見病、多發病。宮腔粘連患者的宮腔已失去正常生理形態，出現不同程度縮窄和容積減小，給育齡期女性的家庭生活帶來了極大困擾。目前宮腔鏡下子宮內膜粘連松解術（TCRA）一直被作為臨床解決IUA的常用手術方法。TCRA在宮腔鏡視野指導下用電極將粘連部位物理性切開，最大程度恢復宮腔的正常形態，治療效果顯著。但術后子宮內膜的修復及高復粘率一直困擾著醫護人員及患者，是術后醫治的重中之重。中西醫對TCRA術后子宮內膜的修復都有自己的認識及優勢。現將臨床促進TCRA術后子宮內膜修復、防止復粘的常用方法進行歸納。現報道如下：

1 中西醫對IUA的認識

1.1 西醫對IUA的認識西醫認為IUA主要是由于反復多次的宮腔操作、感染等多種原因刺激在子宮內膜上，引起其基底層不可逆性的破壞，使子宮肌壁與肌壁直接接觸導致宮腔完全或部分粘連。子宮內膜分為功能層和基底層，平時月經的發生主要是由于功能層在性激素的作用下有規律地周期性生長脫落，而基底層在月經后會進行生理性損傷修復，產生新的功能層，而IUA（尤其是中重度IUA）由于損傷到了基底層，子宮內膜組織難以到達正常厚度甚至因損傷內膜干細胞導致內膜難以再生。殘留的子宮內膜面積縮小，因此會出現月經量減少甚至閉經等癥狀；子宮內膜變薄難以再生，在黃體中后期不能達到7 mm，被稱為“薄型子宮內膜”。子宮內膜變薄，“土壤”貧瘠，受精卵“種子”將難以在宮腔中生根發芽，因此容易導致不孕或反復習慣性流產；宮腔閉塞，經血難以正常流出而囤積導致宮腔積血，進而導致周期性下腹痛；粘連嚴重者甚至會在宮腔中形成粘連帶，粘連帶會阻隔月經的流出，經血積聚在宮腔，容易引起陰道不規則流血或月經淋漓不盡等癥狀。TCRA是解決IUA的常用手段，但中重度粘連的分離，手術創面大，術后創面新鮮，且一般在月經干凈3~7 d內完成，此時身體處于低雌激素狀態，術后子宮內膜容易修復不及時、不完全，使創面和創面在術后直接接觸容易再次引發甚或加劇粘連。雖然在TCRA術后會使用球囊或宮內節育器等方式支撐起創面，但其主要用來降低術后的復粘率，對于子宮內膜的修復并無實質性意義。但大部分育齡女性行TCRA是有生育要求，而子宮內膜在妊娠中扮演重要角色，子宮內膜的厚度會直接或間接影響妊娠結局，且良好的子宮內膜也能明顯降低IUA的復粘率，所以在TCRA術后修復子宮內膜是勢在必行的。

1.2 中醫對IUA的認識目前為止，中醫對于IUA并無詳細定義，而是將IUA按照其表現出來的臨床癥狀歸屬于“月經過少、閉經、不孕、無子、屢孕屢墮、斷續”等范疇[1]。而對于IUA產生的病因病機，不同醫家的理解也不盡相同，但大多不外乎虛和瘀。如王蓓茹等[2]認為宮腔操作損傷絡脈，而絡脈系于腎，宮腔操作器械大多為金刃，最易傷及氣血，導致腎中精氣虧虛，腎精腎氣不足，無以養胞宮，如果此時邪毒再乘虛而入，與操作后留于胞宮的離經之血相結合易致腎虛血瘀。張曉甦教授認為金刃傷腎加上術后護理不當致脾虛生痰，痰凝而阻滯氣血運行致瘀，最終發展為脾腎兩虛、痰瘀互留[3]。而月水全靠腎精所化，腎精虧而月水干枯，故呈現月經量少乃至閉經等癥；腎脾虧虛化生無源而胞宮失于濡養，無以種子養胎，因此難以受精成孕甚至胎墮或滑胎。TCRA雖為IUA的治療方法，但究其本質亦為一種宮腔操作，在中醫理論中，與人工流產等宮腔操作并無二致，均為刀刃器械直接作用于胞宮，損傷腎精腎氣，再加外來之寒濕等邪氣與胞宮之瘀血所結合，致腎虛血瘀。根據中醫異病同治原理，可在治療上相互借鑒。

2 治療方法

2.1 激素類藥物西醫修復子宮內膜的方式多樣，但激素類藥物是TCRA術后促進子宮內膜修復的常用甚至首選藥物。但是目前臨床上使用的激素種類、劑量以及給藥方式不盡相同。雌激素可以促進子宮內膜增生，修復創面，有效降低IUA的復發率，是臨床上TCRA術后常用的一種激素。在臨床上有時為了獲得更好的治療效果有些醫師會在雌激素治療的后半階段加用孕激素，以模仿人體的正常激素分泌。美國婦科腔鏡學會（AAGL）指南[4]亦提出，宮腔鏡粘連分離術后單獨使用雌激素或使用雌孕激素序貫療法治療2~3個周期能夠促進子宮內膜修復，減少粘連復發。但馬麗輝、劉紅珍等[5~6]對宮腔粘連術后患者分別予以單純雌激素和雌孕激素序貫療法治療，結果表明與單純雌激素治療比較，雌孕激素序貫治療更能促進TCRA術后子宮內膜修復，更符合人體激素分泌規律，因此推薦雌孕激素聯合使用。侯俊芳、陳偉衛等[7~8]認為TCRA術后大劑量（9 mg）使用雌激素，能最大水平促進子宮內膜上皮增生，從而有效預防術后粘連復發。但是有研究表明大劑量應用雌激素會引起患者胃腸道不適、陰道不規則流血、血栓以及誘發惡性腫瘤等不良反應，所以在面對大劑量使用雌激素時會有不同意見。如堯霞英等[9]觀察90例TCRA術后患者分別使用3 mg、6 mg、9 mg補佳樂治療發現，6 mg、9 mg補佳樂治療對于月經量恢復和宮腔形態恢復效果并不優于3 mg組，且6 mg、9 mg組不良反應發生率高于3 mg組，因此推薦使用小劑量（3 mg）雌激素。這和《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[10]中使用補佳樂（2~4 mg/d）或等效雌激素的建議以及曹清麗[11]研究結果不謀而合。目前臨床上使用雌孕激素多采用口服的方式給藥，但李玉華、孫琦等[12~13]通過對99例IUA術后患者采用不同雌二醇給藥途徑治療的結果表明，口服、經皮給予雌孕激素類藥物對子宮內膜修復均有效果，均能改善癥狀，但口服雌孕激素為全身給藥，有增加血栓及產生胃腸道反應風險，經皮給藥生物利用度低，而陰道給藥作用于局部，能就近被子宮內膜吸收，不經過肝臟首過效應，血藥濃度高于口服及經皮給藥，生物利用度高，治療效果更顯著，并且能產生較好的避孕效果，能從根本上減少IUA的發生，因此在臨床上更推薦使用陰道給藥。但也有學者認為雌激素不同給藥方式帶來的療效并無顯著差別，陰道給藥會使患者陰道異物感嚴重，操作有技術含量，會影響患者依從性，且如果操作不當，不注意局部衛生，不僅不能達到預想的結果，反而會增加宮腔感染的可能，因此還存在一定爭議[14]。

2.2 血管擴張劑臨床上有的醫家會在子宮內膜修復的基礎治療上聯合使用枸櫞酸西地那非、阿司匹林等擴張血管類藥物。阿司匹林具有抗血小板聚集、抗炎等作用，能預防子宮內膜纖維化。張歡等[15]的Meta分析表明，TCRA術后使用小劑量阿司匹林能降低子宮及卵巢動脈阻力，改善血液循環，促進術后微血管的重建，增加宮腔血流灌注，促進子宮內膜修復。邵康、Chen等[16~17]也認為阿司匹林在中重度IUA術后的綜合治療中使用，可有效促進子宮內膜的恢復，增加子宮內膜的厚度和A型子宮內膜的比例，并促進月經恢復，但對妊娠率并無明顯改善。因此，小劑量阿司匹林對促進子宮內膜修復效果較為理想，值得臨床借鑒。

枸櫞酸西地那非臨床上可用來治療男性勃起障礙，而近年來隨著科學的進展，亦有學者用于治療女性不孕癥。西地那非具有增加機體內一氧化氮（NO）水平的作用，而NO能松弛平滑肌、擴張血管、增加血流。研究表明，枸櫞酸西地那非還能夠明顯增加子宮內膜厚度，改善子宮形態及血供[18]。Dunn等[19]對采用陰道給予西地那非治療薄型子宮內膜不孕的效果開展了深入研究，證實西地那非能夠促使子宮內膜正常生長，患者的胚胎種植成活率和妊娠率均有所提高。沈軍等[20]對67例TCRA術后患者在常規治療中加枸櫞酸西地那非治療，發現枸櫞酸西地那非聯合激素用藥較單純使用激素類藥物能更有效促進子宮內膜修復，減少復粘，恢復或改善經量，增強生殖系統血液供應。但以上臨床試驗樣本量均較少，不具備大數據支持，而且此藥物說明書中并未提示可用于改善子宮內膜，甚至明確表示女性不適用。且另有一些臨床研究表明，應用枸櫞酸西地那非未顯著改善子宮內膜厚度[21]。因此枸櫞酸西地那非是否能用于TCRA術后目前還存在爭議。

2.3 宮腔內灌注粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（G-CSF）或富血小板血漿 （Platelet Rich Plasma,PRP）自從2009年有學者將G-CSF用于治療復發性流產，就有學者對其在其他領域的應用進行了研究，受到臨床廣泛關注。集落刺激因子（CSF）是一種能調節骨髓細胞增殖分化的細胞因子，能促進中性粒細胞增殖分化從而抑制子宮內膜局部的炎癥，雙向調節子宮內膜的免疫應答，提高子宮內膜容受性，并通過調控細胞基因表達促進子宮內膜血管的重塑，增加子宮內膜的血供，促進子宮內膜細胞增生，增加胚胎移植成功率[22~23]。目前CSF在復發性流產、反復種植失敗、未破裂卵泡黃素化綜合征、卵泡發育、生育力保護等女性各個生殖階段均有參與。馬志賓[24]通過使用宮腔內灌注G-CSF治療88例薄型子宮內膜患者發現，G-CSF聯合雌激素較單獨使用雌激素對子宮內膜修復作用更顯著。但也有小部分臨床研究認為，宮腔灌注CSF對臨床結果沒有明顯改善[25]。由于G-CSF是近年來興起的治療方式，還要進一步進行前瞻性隨機對照試驗來觀察該治療方法的療效，并且該治療方式亦存在一定的不良反應[26]，因此臨床上廣泛使用還有很長的路要走。

除了G-CSF，近些年關于PRP宮腔灌注治療薄型子宮內膜的研究也在逐年增加。PRP是自體靜脈血離心分離的血小板血漿，具有促進子宮內膜干細胞增殖的作用[27]，且由于使用的是自體血提取的蛋白物濃縮物，具有安全性較高、不會產生機體排異性等優點。2018年Eftekhar等[28]研究表明患有薄型子宮內膜的女性經PRP灌注后子宮內膜增厚。趙恒等[29]的Meta分析也證明了PRP對子宮內膜修復的效果，但由于PRP近年來才用于治療該病，因此分析收錄的文獻較少，且PRP的具體治療方案也具有一定的異質性。因此這些研究同G-CSF研究一樣都屬于新興技術，臨床試驗上存在樣本量小、缺少隨機對照等缺點。PRP和G-CSF 2種治療方法也各有優缺點，如PRP來源于自身血清，因此安全性可以得到保證，但其制備方式繁瑣，且無菌要求嚴格；G-CSF雖然有成品，使用方便，但其含有的生長因子不如PRP多樣，因此效果可能不及PRP，臨床上可根據患者條件及醫院實驗室設備進行選擇。

2.4 羊膜移植人羊膜移植已廣泛用于眼科、外科、皮膚科等領域，用于解決術后創面粘連問題。有科學研究分析，人羊膜能在術后發揮理想的作用可能是因為以下幾種原因：其一具備生物屏蔽效果，可把創面支撐隔離；其二由于人羊膜主要由孕婦的滋養細胞分化而來，不表達人體白細胞抗原，對人體產生較低的免疫原性，移植后很少出現免疫反應；其三人羊膜中還存在多種間充質干細胞，具備潛在的分化能力，能促進血管內膜細胞再生，增加臟器組織血供；其四人羊膜細胞可以分泌抗炎因子，具有一定抑制炎癥反應、抗纖維化和抑制瘢痕組織形成作用[30]。近年因人羊膜各種優異的特性，在婦產科也廣受關注，逐漸應用于TCRA術后。2006年Amer等[31]就將新鮮羊膜用于TCRA術后，成功地降低了宮腔復粘率及子宮內膜厚度。但是由于新鮮羊膜的儲存運輸難于滿足臨床的需求，故為將新鮮羊膜最大限度地保留其生理特性及作用制作成各種羊膜制品運用于臨床，如凍干羊膜[32]、微粒化羊膜[33]等。如甘露等[33]就認為用微粒化羊膜代替新鮮羊膜不僅保留有新鮮羊膜的生理作用，而且更能貼合宮腔，更易于保存，更便于臨床推廣使用。

2.5 干細胞治療早在1978年就有學者提出，子宮內膜之所以具備明顯的再生本領，可能是因為有子宮內膜干細胞的存在，子宮內膜的修復與干細胞自身更新能力和多向分化潛能具有一定關系，因此近年來干細胞療法對子宮內膜修復的臨床研究受到重視。IUA患者在遭受到子宮內膜損傷后，導致子宮內膜干細胞受到損害，子宮內膜的修復功能也遭到破壞，進而引起子宮內膜纖維性組織增生和粘連，而通過干細胞可明顯改善子宮內膜纖維化從而治療IUA[34]。2017年AAGL指南明確提出，將骨髓源性干細胞治療作為IUA治療三大研究方向之一，可見骨髓源性干細胞在IUA治療中的重要意義，具有極大研究潛力[35]。干細胞分泌的外泌體及其強大的分化功能是目前促進子宮內膜修復的主要機制，外泌體內含有多種生物因子，具有抗凋亡、促進血管新生、抗纖維化、抗氧化、抗炎等生物作用[36]。干細胞對薄型子宮內膜的治療潛力是無限的，特別是對某些藥物治療后無效的薄型子宮內膜，通過使用自體骨髓干細胞移植，大大減少了免疫耐受，并且干細胞來源基本可靠。李瑞嬌、王賽璐、王香香等[37~39]也曾做了子宮內膜間充質干細胞、脂肪間充質干細胞、胎盤間充質干細胞對鼠的子宮內膜修復作用試驗，發現以上3種干細胞對薄型子宮內膜改善效果顯著，干細胞能增添子宮內膜腺體的數量，削減內膜纖維化的范圍，改良子宮內膜容受性。臨床上使用的干細胞主要包括成體干細胞和胚胎干細胞兩類，但是由于胚胎干細胞涉及倫理問題，成體干細胞在臨床上更具發展潛力。雖然目前大多試驗都停留在動物實驗階段，但其對干細胞進一步應用于臨床提供了數據支撐。最后干細胞能否成為促進子宮內膜修復的“捷徑”，目前還缺乏大樣本、多中心的臨床研究，缺乏進一步的臨床證實，期待干細胞療法能盡快從基礎實驗轉化到臨床試驗，為廣大患者帶來福音。

2.6 中藥治療如前所述，大多醫家將TCRA術后子宮內膜薄產生的病機歸屬于本虛標實，因此在治療上大多采用攻補兼施的方法。名老中醫李麗蕓教授根據豐富的臨床經驗將宮腔粘連病機歸納為腎虛血瘀證，故在治療上推薦使用補腎活血法。有研究顯示，活血調經類中藥方劑能促進子宮內膜的修復，提升體內雌激素水平，恢復月經周期和月經量，增強機體免疫力，改善局部微循環等[40~41]。賈靜等[42]也認為補腎活血等中藥治療薄型子宮內膜腎虛血瘀證具有較好的臨床效果。林雪寒等[43]將歸腎丸加用活血類藥物聯合人工周期用于TCRA術后，發現聯合使用子宮內膜增厚效果較單獨使用人工周期方法更為顯著。范荷花等[44]在TCRA術后運用自擬方改善內膜厚度，其自擬方主要運用清熱解毒、益氣活血類藥物，結果表明清熱解毒藥物可以在TCRA術后減少炎癥的發生，而益氣活血類藥物可以滋養內膜，改善子宮血供。有研究表明，補腎類中藥有類雌激素作用，可以增加子宮內膜厚度[45]，而活血類中藥有改善微循環、抗血小板聚集等作用，同時中藥湯劑具有吸收迅速、藥效發揮快而穩定等優勢，因此在臨床上不失為高效的治療方法之一。

2.7 盆底仿生物理電刺激治療盆底仿生物理電刺激治療是除常規療法以外較為有效的輔助治療方法之一，可以改善子宮內膜血供，增強醫療效果，同時提高子宮內膜的厚度。所謂的仿生物理電刺激是指模仿人類生物電流的方式通過不同強度的電流刺激陰部神經，從而刺激子宮平滑肌交替收縮和舒張，減少血流阻力，提高子宮內膜血液流動并保障養分供給，從而推動新血管的形成，恢復子宮內膜血液供應及其生理功能[46]。同時仿生物理電刺激治療修復子宮內膜是一種非侵入性、經濟的新型治療方法，具有療效顯著、安全性高、無創等特點。劉曉丹等[47]采用盆底電刺激治療107例TCRA術后患者，發現該方法能增加子宮內膜供血，降低子宮動脈阻力，且患者治療后月經評分升高，臨床癥狀改善明顯，認為盆底電刺激是一項有效的輔助治療。

2.8 其他療法臨床中還有其他一些療效較好的治療方法，但缺乏臨床數據支撐。陸潔[48]將中藥湯劑通過灌腸的方式作用于病位，取得較好的成效。湯藥通過直腸豐富的靜脈叢吸收作用于子宮，有便宜操作、依從性高等優點。周倩羽等[49]將中醫針灸技術聯合人工周期法用于增厚子宮內膜、改善子宮內膜容受性的治療中，獲得較好效果。劉天洋等[50]將食養、耳穴壓豆等治療方法用于TCRA術后滋養子宮內膜，以通經增量、通阻增流。因生長激素可以增強卵巢細胞分泌雌激素功能，因此在近年來也用于協同雌激素促進子宮內膜發育。李艷慧等[51]通過Meta分析表明生長激素有很好的修復子宮內膜作用，但缺乏大規模、前瞻性隨機對照試驗，故還需更多的證據支持。張林東等[52]認為在TCRA術后用等滲生理鹽水沖洗宮腔可帶走表面的炎性滲液，提高子宮內膜的修復力，將液體引流出來也具有控制炎癥的作用。

3 小結

良好的子宮內膜是女性生育的必備條件，子宮內膜受損后的修復是一個復雜的過程，涉及細胞因子、激素以及轉錄因子等各方面的調控，因此子宮內膜的修復一直是醫學研究的重點、難點。綜上所述，子宮內膜修復方法可供選擇較多，目前尚無統一的診療指南或共識，但是在臨床治療過程中以及研究中發現，雌激素、雌孕激素序貫療法以及補腎活血類中藥對于TCRA術后子宮內膜修復效果顯著，推薦臨床使用。小劑量的阿司匹林以及中醫的一些特色治療，如盆底仿生物理電刺激、針灸等也效果不錯，可考慮作為輔助治療。但是像宮腔灌注G-CSF或PRP、干細胞療法以及羊膜移植等屬于新興的療法，最終能否應用于臨床還需開展更深入的研究。

找到高效修復子宮內膜的治療方法固然重要，但是預防子宮內膜發生損傷也同樣要引起重視。婦產科頻繁宮腔操作本身就有可能損傷子宮內膜，尤其是操作不當更可能造成永久性的損傷，因此應規范各項宮腔操作。同時，也應該多科普IUA的危害，加強年輕女性（尤其是育齡女性）對生殖健康的重視，減少不必要的宮腔操作，降低宮腔感染的可能性，從根本上降低IUA的發生率。因此希望臨床上能找到更多高效解決IUA及TCRA術后子宮內膜修復的方法，早日為臨床上遭受此類病痛折磨的患者帶來福音。