肺多發結節與混合磨玻璃結節的應對策略解析*

史文松 胡玉綴 王 慧 鄭慧禹 常國濤 楊玉倫 李向楠 趙曉剛

隨著人們對健康體檢的重視及胸部薄層CT應用到肺部體檢中以來,肺結節(pulmonary nodule,PN)的檢出率明顯提高。PN是指影像學表現為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影,可為孤立性或多發性,不伴肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液。PN這個概念在1984年由O'Brien首先提出。PN分為純磨玻璃肺結節(pure ground glass pulmonary nodules,pGGN)、混合密度磨玻璃結節(mixed density ground glass pulmonary nodules,mGGN)和實性結節(solid pulmonary nodule,SN)三種類型,其良惡性鑒別及處理策略選擇是臨床難點,“見磨就切”和“視而不見”是兩個極端,人們對PN認知的不足導致過度診治和延誤治療共存。筆者團隊已研究過PN隨訪中患者面臨的諸多困惑[1],面對肺多發結節(multiple pulmonary nodules,MPN)如何去處理和mGGN是否需要盡早手術等困惑依舊困擾患者。本文旨在對MPN和mGGN的應對策略進行解析,希望對臨床一線醫師及此類患者有所幫助。

1 MPN臨床決策思路：持久戰

MPN與孤立性肺結節(solitary pulmonary nodules,SPN)對應,臨床診斷MPN越來越頻繁,有同側肺同肺葉內多發、同側肺不同肺葉內多發、雙側肺不同肺葉內單發或多發等多種類型,多為原發肺癌,涵蓋癌前病變到浸潤性癌等多個發展階段,亦可有良性結節與惡性結節共存的狀態。Heuvelmans等[2]研究的3 392例患者中1 746例(51.5%)有1個結節,800例(23.6%)有2個結節,354例(10.4%)有3個結節,191例(5.6%)有4個結節,301例(8.9%)有4個以上結節。也就是說篩查出的PN患者中將近一半的患者有不止1個結節,可見MPN發生率有多高,同時提示肺癌的概率不會隨著結節的數量而顯著變化,所以不要武斷地認為多發結節一定惡性概率更高。

MPN的特點：MPN考慮惡性通常為同期多原發肺癌而非轉移瘤[3-4],患者的預后取決于主病灶而非所有的結節[5],次要病灶通常具有相對穩定性[6],MPN基因突變不一致率較高[3],對于主要病癥切除后次要病灶進展分子靶向治療[7]和免疫治療PD-L1或許有效[8],化療對磨玻璃結節樣肺癌無效[9]。

面對MPN,我們面臨的選擇和困惑有很多[10],隨訪觀察、手術切除、消融、立體定位放療等諸多方案如何進行臨床抉擇是難題,不同科室醫師意見亦不完全一致。國際肺癌研究學會221位跨學科成員進行了關于肺多發磨玻璃結節(ground glass pulmonary nodules,GGN)處理的問卷調查[11-12]：63%建議術前獲得多個病灶病理,66%建議做基因檢測,以評估其組織學和基因一致性。63%推薦手術切除(其他18%不建議手術,19%不確定),81%的外科醫生傾向手術切除,明顯高于腫瘤內科醫生的54%、肺科醫生的66%和放射腫瘤科醫生的45%;術式以肺葉切除(針對主要病灶)和各種聯合肺段切除(針對次要病灶)為主。手術仍作為MPN的最佳手段,以主病灶切除為基礎,兼顧次要病灶,盡可能做到根治性切除[13],可同期或分期處理,策略選擇主要取決于患者心肺儲備功能,并且與術者及醫院經驗相關。

對于無法全部切除的患者,應對其進行長期隨訪,若隨訪中次要病灶出現進展,可根據患者身體情況采取再次手術或其他手段。近些年,熱消融治療(射頻、微波、激光)等技術的興起,作為局部治療的有效方法之一,對于未發生轉移的PN階段的肺癌來講,是一種有可能達到治愈效果的方法。對于拒絕活檢又拒絕手術或拒絕行手術切除、心肺功能差、高齡不能耐受手術切除、外科切除后又新出現的病灶或遺留病灶而患者無法耐受再次手術或拒絕再次手術、各種原因導致的重度胸膜粘連或胸膜腔閉鎖、單肺(各種原因導致一側肺缺如)、重度焦慮經心理或藥物治療無法緩解、MPN(先消融主病灶,其他病灶根據發展情況考慮再次消融)等特殊情況的患者,消融治療有其優勢[14]。立體定位放療作為更“無創”的方法,近些年在PN領域也有一定探索[15],可作為醫患共同決策前提下的一種可行方案。

臨床遇見MPN患者時,醫師為了了解其特性所需隨訪時間較長,通常較孤立性PN患者更為焦慮。臨床處理策略也應從長期效果考慮制定,首先建議評估主病灶的性質,如經一段時間隨訪觀察,考慮惡性可能性大,臨床考慮至少為微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)或隨訪期間有所進展,則建議限期手術切除其主病灶,兼顧次要病灶的策略,切除結節行肺癌基因檢測方便后續治療方案制定。如遇見上述特殊情況,則可在醫患共同決策的前提下制定個體化處理方案及隨訪策略。

案例1:65歲女性,體檢發現雙肺多發結節3年余,主病灶位于右肺上葉,大小約0.8cm,呈pGGN,CT值約為-450HU,考慮原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)可能性大,其余病灶均考慮腺體前驅病變,每年復查胸部薄層CT對比變化不明顯,目前一直在隨訪中。

案例2:32歲女性,體檢發現雙肺結節10個月,隨訪未見明顯變化,但其中右肺中葉2cm左右mGGN,實性成分占比約40%;左肺上葉1.6cm左右GGN,均考慮至少為MIA。經檢查評估及醫患共同決策的前提下,給予雙側同期手術,給予單孔胸腔鏡右肺中葉切除術和單孔胸腔鏡左肺上葉楔形切除術,快速冰凍提示右肺中葉早期浸潤性腺癌(invasive adenocariconnoma,IAC)、左肺上葉MIA。順利康復出院,兩處病灶行肺癌多基因檢測，其中右肺上葉表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)19外顯子突變,左肺下葉無突變,可作為后期隨訪中其余結節進展后靶向治療參考。

案例3:75歲男性,體檢發現雙肺結節3個月,其中右肺上葉1.8cm的mGGN,實性成分占比約25%,左肺上葉可見1.3cm的pGGN,兩者均考慮至少MIA,患者長期吸煙，慢性阻塞性肺疾病病史,經檢查評估后和醫患共同決策的前提下,行單孔胸腔鏡右肺上葉尖段切除術,快速冰凍提示IAC;3個月后患者仍有輕度偶感胸悶癥狀,檢查再評估后行左肺上葉微波消融術,后患者恢復良好出院。

綜上,筆者建議對于MPN的處理需謹慎評估,應注意其長期隨訪中的變化特征,治療策略需從長期效果考慮。給予一定時間的隨訪復查判斷其主病灶或者高度懷疑惡性的病灶是必要的,如考慮隨訪風險較低(主病灶考慮腺體前驅病變或向MIA緩慢進展階段可能性大),可待其出現增大、實性成分增多等時再采取應對措施;如考慮隨訪風險較大(主病灶已考慮至少為MIA),則建議盡早干預為宜。具體干預策略需經多學科會診,結合結節大小、位置及患者肺功能和體力評分,在醫患共同決策[16]的前提下采取措施。優先建議以手術切除主病灶兼顧次要病灶的方案,切除病理建議行肺癌多基因檢測，指導后續隨訪中其余病灶治療方案,如遇見上訴特殊情況時,消融治療、立體定位放療、分子靶向治療和免疫治療可作為選擇。

2 mGGN臨床處理策略：勿激進

GGN為肺窗(窗寬1 450HU～1 500HU,窗位-500HU～-450HU)圖像表現為局限性密度增高而不掩蓋經過其支氣管血管束的肺部異常密度影,又稱為局灶性磨玻璃影。依據病灶的密度是否均勻以及病灶是否伴軟組織成分,分為pGGN和mGGN。一般認為mGGN惡性概率(63%)較pGGN(18%)要高[17],所以mGGN的患者通常更為焦慮,臨床處理也更激進。通常認為mGGN至少是MIA,其實性部分被認為是腫瘤浸潤性生長成分,實性成分多時患者預后偏差,相比較磨玻璃成分更能預測患者預后[18-19],也建議積極手術處理。

然而,越來越多的研究證實,并不是所有的mGGN均為MIA,有一部分的mGGN為腺體前驅病變,可以考慮暫時密切隨訪。在mGGN成分中,實性成分未必都是腫瘤浸潤灶,還有可能是非腫瘤性成分、包括肺泡塌陷成分、肺泡間質纖維增生成分,淋巴細胞浸潤成分以及黏液成分等[20]。通過影像學一些細節征象可以鑒別AIS伴肺泡塌陷與MIA,其中結節病灶較小、實性成分分界清楚、實性成分集中分布、實性成分密度均勻是AIS伴肺泡塌陷的預測因子[21],需要影像科及臨床醫生仔細甄別。

臨床遇到mGGN患者時,首先需要評估其良惡性傾向,一般肺炎伴滲出也可表現為混合磨玻璃狀,但多邊界模糊,為炎癥滲出充血水腫引起,此種GGN通常經一段時間隨訪觀察或經抗炎治療后可吸收。如考慮惡性結節可能,需關注其實性成分占比及實性成分是否為浸潤成分,如實性成分考慮非浸潤癌成分,可隨訪復查觀察其動態變化；如考慮浸潤癌成分,尤其是實性成分占比較多時,則需盡早干預,其預后與浸潤的實性成分多少有關。

案例4:62歲男性,因體檢發現左肺下葉結節1周入院,左肺下葉外側段可見一大小9mm左右mGGN,似可見空泡影,因隨訪時間較短且不典型,建議留存此次DICOM格式(一種醫學圖像格式,digital imaging and communications in medicine)原始圖像資料,3個月后復查再次評估對比。3個月后復查后見此結節消失,仍遺留空泡影,仔細對比前片,綜合考慮局限性支氣管擴張伴感染。如無再次隨訪復查即手術干預,切除后為良性結節,未免有些讓人惋惜。

案例5:50歲女性,體檢發現左肺下葉結節3年余入院,左肺下葉后基底段可見一大小1.5cm的mGGN,實性成分占比約20%,邊界清晰,可見小血管穿行,實性成分局部可見短毛刺,增強CT呈現不均勻強化,考慮實性成分為浸潤灶,建議限期手術切除,患者行單孔胸腔鏡左肺下葉楔形切除術,術后病理為MIA,與術前判斷一致。

案例6:45歲男性,因咳嗽就診于呼吸內科，檢查胸部CT偶然發現左肺上葉mGGN,大小2.5cm×2.0cm,實性成分占比約40%,考慮IAC可能性大,詳細與患者及家屬溝通后,在醫患共同決策的前提下行單孔胸腔鏡左肺上葉切除術,術后病理考慮AIS,其中實性成分考慮肺泡塌陷/纖維增生,回顧分析其影像資料實性成分邊界清楚、密度均勻且集中,最終考慮瘢痕癌可能性大,也就是在陳舊性病灶的基礎上發生了癌變。如術前即考慮AIS,行局限性肺切除即可達到較好治療效果,而避免了肺葉切除。

綜上,單純認為mGGN惡性概率就一定高,過度焦慮而盡早手術有一定局限性,需要根據其病史及影像學特征評估其良惡性概率。如考慮惡性結節,如整體病灶較小,尤其是既往有陳舊性肺病變病史,其實性成分分界清楚,分布集中及密度均勻時,需考慮到其為非腫瘤成分可能,必要時一定時間的隨訪或抗炎治療后復查再評估而避免激進治療。筆者建議經專科醫師仔細甄別其屬于AIS伴非腫瘤成分或MIA中的浸潤成分、綜合評估后再決定手術時機和切除范圍。

3 結語

PN檢出率增高的同時亦增加了很多患者焦慮的心態,當面臨MPN和mGGN這兩種特殊類型PN時,臨床決策更容易出現偏差。我們建議患者初次發現PN時一定給肺留個“底片”,保留好DICOM格式原始圖像,方便后期隨訪對比。對于MPN,臨床決策需經一定時間隨訪后決斷,綜合評估患者情況,考慮患者的長期預后;對于mGGN,醫師需仔細甄別其中實性成分為浸潤成分或非腫瘤成分,避免對于mGGN的過激治療。希望以上經驗能得到同仁認可,可對此類患者答疑解惑。