腸道菌群與腦卒中相關性的研究進展

王 雪 朱路文 李宏玉 唐 強

1.黑龍江中醫藥大學第二臨床醫學院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第四醫院康復科，黑龍江哈爾濱 150018；3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院康復科，黑龍江哈爾濱 150001

腸道菌群是指定植在腸道內的各種微生物的統稱，各菌群間在正常生理條件下處于動態平衡，以維持和調節機體代謝功能對宿主健康產生影響[1]。腸道菌群失調可增加腦卒中發病風險，降低患者生活質量，給家庭及社會造成沉重的負擔[2]。目前關于腦卒中與腸道菌群及其代謝產物的直接機制研究尚存爭議，因此基于腸道菌群與腦卒中之間的關系進一步探索腦卒中的發病機制與可控危險因素，對挖掘有效的防治靶點具有重要意義。本文就兩者之間相關性的最新研究進行綜述。

1 腸道菌群與腦卒中

腸道內眾多細菌共存生長，互相依存，也相互制約，其均衡存在的意義不亞于機體自身基因的重要性[3]。當發生某一菌群失調時，上述關系被打破，就會出現相應的腸道癥狀，甚至發生全身病理生理改變。腦卒中作為常見的腦血管疾病，有多達50%的患者被證實存在胃腸道紊亂、胃腸道出血和腸失禁等并發癥[4]。隨著腸道菌群與腦卒中相關性的深入研究，可以證實腸道菌群及其代謝產物在腦卒中的發病機制中扮演重要的角色，具體可通過影響血壓、血脂、血糖以及免疫代謝的變化，影響腦卒中的發病與預后[5]。腸道菌群也可通過神經、內分泌及免疫系統等多種途徑影響大腦的生理功能，并通過腸-腦軸通路與大腦發生雙向互動，體現“菌群-腸-腦軸”的作用機制[6]。例如在腦卒中或顱腦外傷等急性中樞神經系統損傷的患者中，腸道黏膜多為應激狀態下最先受累的器官，腸道黏膜一旦受損，腸道菌群數量、結構隨即發生改變，內毒素吸收相應增加，提示腦卒中也會反過來影響腸道菌群的變化[7]。

2 常見腸道菌群與腦卒中發病特點分析

2.1 大腸埃希菌與腦卒中

大腸埃希菌，現歸屬于革蘭氏陰性桿菌，最早被認為其自身特性在腸道中不具有病原學特征[8]。而隨著對大腸埃希菌的深入研究發現，有導致腸道腹瀉、尿路感染和敗血癥/腦膜炎并發癥的致病類型存在[9]。其致病因素可能與宿主免疫功能低下，胃腸道屏障功能不全或血-腦脊液受損屏障有關。腦卒中的病因較為復雜，曾有報道因泌尿系統感染大腸埃希菌引起菌血癥，繼而誘發腦卒中[10]。Dalagerpedersen 等[11]發現了1 例以腦卒中形式發病的大腸埃希菌菌血癥，提示大腸埃希菌誘發腦卒中的方向值得我們深入研究。Donkor 等[12]報道腦卒中患者合并感染的發生率約為10%，感染的發生嚴重威脅患者生命及生活質量，而大腸埃希菌在感染的菌群中占比最大，并且易產生超廣譜β-內酰胺酶菌株，此后產生的多重耐藥現象將會加大治療難度。因此，在腦卒中患者的病后監測中應該高度警惕大腸埃希菌引起的多重耐藥菌株的出現，以免影響預后。

2.2 腸球菌與腦卒中

腸球菌屬于革蘭氏陽性球菌，在醫院感染中以尿路感染尤為多見，僅次于葡萄球菌屬[13]。一項為探討老年腦卒中患者院內感染病原菌的組成及耐藥性的研究結果顯示，革蘭氏陽性球菌占比為27.68%，耐藥菌株也有所增加，其中糞腸球菌對替考拉寧和萬古霉素敏感，是需要在臨床工作中積極采取預防感染措施的重要細菌[14]。Chen 等[15]研究證實，缺血性腦卒中會導致腸道菌群失調，造成腸球菌、大腸埃希菌和擬桿菌等致病菌富集，擾亂腸道微生態平衡，而通過聯合用藥可有效減弱腸球菌等致病菌在體循環中的細菌易位，緩解腸道通透性，重塑腸道菌群內生細菌。腸球菌作為一種常見于泌尿道、腹部和盆腔感染的重要致病菌，對紅霉素的耐藥率可高達67.81%[16]。因此，在腦卒中患者院內治療的同時，也需要注意腦卒中患者的呼吸系統、泌尿系統等護理，選取并合理利用敏感抗生素治療感染，以免耐藥菌株感染后出現嚴重情況。

2.3 幽門螺桿菌與腦卒中

目前，我國幽門螺桿菌的感染率接近50%，不僅與胃部相關疾病關系密切，而且與卒中風險增加呈顯著相關[17]。然而，關于二者具體作用機制研究結果并不一致。Pietroiusti 等[18]研究表明，幽門螺桿菌和急性腦血管病之間的聯系似乎是由于動脈粥樣硬化性腦卒中患者中毒性更高的幽門螺桿菌菌株發揮作用。Vijayvergiya 等[19]則認為細胞毒素相關基因A 陽性幽門螺桿菌感染和中風之間存在一定正相關，且其機制可能與動脈斑塊易損性增強有關。Doheim 等[20]指出，多數研究者認為幽門螺桿菌感染與腦卒中相關，但早期根除幽門螺桿菌是否有助于改善中風患者的臨床結局還需要更多的研究。一項全國范圍內的隊列研究表示，幽門螺桿菌感染是腦卒中的危險因素，但其與不同腦卒中亞型的相關程度不同，其中非梗死性腦卒中與幽門螺桿菌感染的關聯性最強[21]。

3 腸道菌群與腦卒中相關致病因素

3.1 腸道菌群與血壓變化

臨床上高血壓對腦血管疾病的轉歸影響重大，因此，以腸道菌群為靶點控制血壓可作為一項防治腦卒中的有效干預措施。腸道菌群可以分泌諸多活性物質，例如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等短鏈脂肪酸（short chain fatty acid,SCFAs）。其中，后兩者可以促使腸道動脈管徑增粗，并舒張尾動脈，而乙酸鹽主要用于血液透析，與癥狀性低血壓、血管擴張的發展有關[22]。SCFAs 可作用于GPR41 和Olfr78 等G 蛋白偶聯受體，參與調節血壓的過程[23]。Najmanová 等[24]通過對小鼠應用丙酸，發現干預組小鼠血壓比正常對照組小鼠血壓降低明顯，且數分鐘后恢復正常，說明丙酸具有降低血壓和穩定血壓的作用。丙酸還可以誘導非攜帶GPR41 基因的小鼠血壓升高，表明SCFAs 的升壓作用可被GPR41 受體所抑制[25]。SCFAs 作為腸道菌群的分泌物質，是膳食纖維產生降壓作用的主要因素。此外，高血壓的形成也被證實與高鹽攝入導致的腸道微生物免疫炎癥反應有關[26]。

3.2 腸道菌群與血脂調節

血脂代謝異常與腸道菌群失衡密切相關。有研究證實，同時存在34 種腸道微生物和脂肪、甘油三酯及高密度脂蛋白密切相關[27]。腸道菌群可能通過以下幾種方式參與血脂代謝：腸道內SCFAs 進入血液后，可激活細胞GPR41 和Olfr78 受體，在肝臟轉換成新物質循環利用，降低肥胖的風險率[28]；腸道內細胞壁上的脂多糖成分進入血液后增加促炎癥細胞因子的釋放[29]；腸道內菌群代謝產物氧化三甲胺通過改變膽固醇逆向轉運和膽固醇代謝水平降低心腦血管發病率；腸道菌群失調可減少膽固醇逆向轉運，增加胰島素抵抗及血管炎癥[30]。菌群多樣性的改變同樣也能促進高血脂性肥胖的發生。Kong 等[31]報道，長期高脂或高糖飲食可導致機體腸道微生物群紊亂并誘導肥胖發生。Wei 等[32]研究發現，高血脂肥胖者糞便中擬桿菌門細菌的比例明顯減少，厚壁菌門細菌比例增加，同時球型念珠菌可顯著改善高脂血肥胖癥，其機制可能與減少腸道炎癥、增加腸道屏障完整性和改善腸道菌群組成有關。

3.3 腸道菌群與血糖控制

糖尿病患者并發腦卒中的風險成倍高于非糖尿病患者[33]，提示高血糖是腦卒中較突出的發病危險因素之一。二甲雙胍是治療2 型糖尿病最常用的藥物，可通過增加黏液蛋白的降解以及產生SCFAs 的菌群豐度改變腸道菌群組成。腸道菌群的變化可影響腸道衍生代謝物丁酸和乙酸的排出量，從而影響宿主的胰島素抵抗水平和血糖控制[34]。腸道菌群失調會觸發機體慢性炎癥反應，相關炎癥因子則通過影響胰島素信號通路導致胰島素抵抗，繼而引起血糖升高，嚴重影響血管內皮功能和血液循環[35]。研究糖尿病患者的腸道菌群時發現，有益菌厚壁菌門的數量明顯減少[36]。同時，血糖值的高低會影響腸道菌群的組成及分布，當血糖值超出正常范圍時，腸道內腸球菌屬數量及占比增加，而乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的數量與占比減少；當口服降糖物質后，腸球菌屬數量及占比減少，而乳酸桿菌和雙歧桿菌的數量及占比增加，說明血糖值與腸球菌的數量及其占比例呈正相關，與有益菌呈負相關[37]。

3.4 腸道菌群與腦卒中后的免疫應答

腸道菌群可通過參與腦卒中后機體免疫應答的過程，釋放神經細胞活性物質，依賴T 淋巴細胞調節免疫炎癥反應，進而影響預后。T 淋巴細胞的免疫病理改變參與了腦血管疾病的發病機制，腸道內淋巴細胞大量聚集，其中免疫細胞Th17/Treg 失調會促使腸道內菌群失調，加重缺血性腦損傷[38]。通過抗生素改變卒中后小鼠腸道菌群的研究發現，降低腸道內白細胞介素-17 水平可減少小鼠腦梗死面積，Treg 也可以通過抑制缺血后炎癥反應達到保護神經細胞的作用[39]。急性缺血性腦損傷后，血清內腸道菌群的分泌物SCFAs水平降低，通過補充SCFAs 可減少腦內小膠質細胞和外周淋巴細胞的激活，減輕缺血腦組織淋巴細胞的浸潤程度，從而改善卒中預后[40]。另外，通過糞菌移植的手段優化腸道菌群結構，激活膽堿能抗炎通路，也可以抵抗腦部炎性損傷[41]。腦卒中患者體內血清色氨酸的代謝產物含量顯著低于正常水平，因此腸道菌群也可通過影響內源性色氨酸的產生調節機體免疫炎癥反應，發揮腦保護作用[42]。綜上，免疫系統和腸道內微生物之間的相互作用參與了腦卒中的發生發展。

4 腸道菌群與腦卒中康復

益生菌是人體腸道正常菌群的優勢菌群，其中雙歧桿菌可通過降低腸道pH 值抑制條件致病菌的過度生長，保護腸黏膜屏障，維持腸道微生態平衡。通過菌群移植的方式將其植入卒中小鼠腸道后，發現腦缺血小鼠的康復預后得到改善[43]。添加雙歧桿菌輔助治療腦卒中患者可有效調節腸道菌群穩態失調，改善腸黏膜屏障功能，降低應激反應，促進卒中患者的康復[44]。雙歧桿菌不僅可以改善胃腸功能紊亂，同時可以促進SCFAs 的產生，提高腸道、大腦和血漿內SCFAs 濃度，緩解卒中后神經功能缺陷和炎癥損傷[45]。此外，還可以通過“菌群-腸-腦軸”改變腸道的優勢菌群，優化腸道菌群的組成與結構，從而對腦組織發揮保護作用。研究證實，服用益生菌制劑可調節機體膽固醇和膽汁酸代謝水平恢復正常，減輕動脈粥樣硬化，改善卒中后血-腦屏障通透性，發揮腦保護作用[46]。臨床上在治療腦卒中后感染時多采用干擾微生物群的抗生素治療，如此可在腦卒中康復的同時預防因未給予抗生素保護造成的腸道微生物減少，從而降低結腸炎的發病率[47]。可見，腸道菌群可以多種方式影響腦卒中康復的預后。

5 總結與展望

綜上所述，腸道微生物可通過一系列病理生理活動影響宿主的代謝功能和免疫狀態，進而影響腦卒中患者的預后。腸道菌群的組成和結構失衡可誘導腦卒中的發生及其相關致病因素的風險增加，同時與伴隨腦卒中出現的院內感染也存在著特定的聯系。大量基于“菌群-腸-腦軸”的理論研究證實，腸道菌群可通過多種途徑參與腦卒中的發生發展。但目前關于腦卒中與腸道菌群及其代謝產物相互作用的證據仍不夠充分，因此，應繼續深入探索腸道菌群在腦卒中整體治療與預防感染的過程中所扮演的角色，以期為臨床防治腦卒中提供更多的思路。