一貫煎聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

張志城，盧秉久

(1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110000)

乙型病毒性肝炎是由于乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)侵入人體而導致的傳染性疾病，部分感染者由于未及時控制病毒復制出現肝臟炎癥從而轉變為慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者[1]。若CHB患者病情遷延，則易導致肝臟炎癥加重，進而出現肝硬化等并發癥，使病人的生活質量受到很大影響，甚至會使人壽命縮短，據報道，每年在全世界范圍內大約有一百萬人死于CHB相關并發癥[2-3]。全世界HBV感染呈廣泛流行，多數亞洲地區屬于中高流行區，并且我國是慢性乙型肝炎大國，所以，更需要我們尋求更有效治療CHB的方法。CHB臨床上主要有脅肋脹痛、倦怠乏力、煩躁易怒等癥狀，且易反復發作，HBV DNA定量檢測較高。目前西醫多用干擾素、核苷類似等藥物抑制病毒復制，經抗病毒治療，雖可明顯降低患者HBV DNA定量，但上述臨床癥狀改善不明顯，且臨床實踐證實，CHB患者長期服用抗病毒藥物會出現耐藥及停藥反應等情況[4]，用藥具有一定局限性。中醫學在治療CHB中一直發揮著重要作用，經過數十年研究，現已形成比較完備的辨證論治理論體系，中西醫結合治療得到了廣泛應用。肝腎陰虛證是CHB常見中醫證型，臨床上使用一貫煎加減聯合恩替卡韋分散片治療，不僅可提高HBV DNA轉陰率，而且可以快速改善臨床癥狀，抑制病情發展。因此，本研究試圖分析一貫煎加減配合恩替卡韋治療CHB的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2020年9月—2021年9月遼寧中醫藥大學附屬醫院肝病門診就診的肝腎陰虛型CHB患者80例，根據治療方法分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組患者中男22例，女18例；年齡19～62歲，平均(41.47±10.96)歲；病程2～24 a，平均(10.30±5.38)a；體質量指數(23.39±1.74)kg/m2。對照組患者中男20例，女20例；年齡20～64歲，平均(42.60±10.21)歲；病程2～25 a，平均(10.68±6.31)a；體質量指數(22.86±1.71)kg/m2。2組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 (1)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]明確診斷為慢性乙型肝炎者，且參照《慢性乙型肝炎中醫診療指南(2018年版)》[5]辨證為肝腎陰虛證者。(2)年齡18～65歲，性別不限。(3)近期未服用其他治療CHB藥物患者。(4)病例資料及隨訪記錄完整者。

1.3 排除標準 (1)合并其他病毒感染的肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病及肝癌患者。(2)合并其他系統嚴重原發性疾病患者。(3)妊娠期婦女，哺乳期婦女。(4)用藥依從性低的患者，長期酗酒患者。

1.4 治療方法 對照組患者服用西藥恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019)治療，0.5 mg/次，1次/d，睡前口服。觀察組服用恩替卡韋分散片聯合中藥湯劑一貫煎加減。中藥方劑藥物組成：生地黃20 g，熟地黃20 g，北沙參15 g，麥冬15 g，當歸15 g，枸杞子15 g，太子參15 g，川楝子15 g，磁石20 g，石決明20 g。氣滯者加柴胡，木香；濕阻者加陳皮，白術；瘀血者加郁金，三七，丹參；寒盛者加桂枝，附子；氣虛者加人參，黃芪；腎虛較甚者加菟絲子，肉蓯蓉，山藥；消化不良者加雞內金、山楂、神曲、麥芽等。水煎服300 m L，日1劑，分早、晚餐后30 min溫服。2組均持續治療24周。

1.5 觀察指標 中醫證候評分：參考《慢性乙型肝炎中醫診療指南(2018年版)》評價，包括脅肋不舒，勞累后加重，腰膝酸軟，目睛干澀，口燥咽干等[5]，分別按照不同癥狀程度計為0～3分，評分越低，癥狀越輕，根據患者治療前后癥候評分對比進行療效評價。對比2組患者治療前后HBV DNA轉陰率及部分肝功能指標變化。肝功能指標包括谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)。

1.6 療效標準 參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》評價，指標：HBV DNA轉陰和肝功能指標復常。顯效：治療后滿足上述2項，患者臨床表現基本正常；有效：治療后滿足上述1項，患者臨床表現有一定改善；無效：未達到上述2項中任何一項，患者臨床表現無變化或加重。

2 結果

2.1 2組患者治療后HBV DNA轉陰率比較 觀察組40例，治療后HBV DNA轉陰31例(77.5%)；對照組40例，治療后HBV DNA轉陰25例(62.5%)。2組HBV DNA轉陰率比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組療效優于對照組。

2.2 2組患者治療前后肝功能指標比較 見表1。

表1 2組患者治療前后肝功能指標比較

2.3 2組患者治療前后的中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組患者治療前后中醫證候評分比較

2.4 2組患者臨床療效比較 見表3。

表3 2組患者臨床療效比較

3 討論

CHB的起病發病過程復雜，至今仍需深入完善研究，HBV感染后主要侵犯人體的免疫系統[4]。現代醫學治療慢性乙型肝炎臨床目標主要是通過抑制HBV復制，以延緩和減少肝硬化、肝癌和肝衰竭等其他并發癥的發生。臨床主要藥物有核苷酸類似物，干擾素等，恩替卡韋為環戊酰鳥苷類似物，是當前治療CHB的一線抗病毒藥物之一，應用廣泛。藥物進入人體后，首先轉化為三磷酸鹽，然后與HBV的天然底物結合、抑制后者與病毒DNA聚合酶的結合，起到阻止病毒DNA復制的效果[6]。另外恩替卡韋還可以影響相關細胞的激活和膠原纖維的合成，從而減緩肝病進展的速度[7-8]。

祖國醫學雖未明確記載CHB，但根據其各個分期，各種癥狀，現代學者多將其歸為“脅痛”、“黃疸”等范疇，中醫病機多認為是由濕熱疫毒之邪侵襲，潛伏于體內，當人因勞累，外感，情志等因素使機體陰陽失調，正氣不足時誘發此病。CHB病位首先在肝，因“肝腎同源”，且易牽連到腎臟，或濕熱留戀，熱毒傷陰等皆可導致“肝腎陰虛證”[9]，其病情常遷延難愈，臨床表現多包括脅肋不舒，腰膝酸軟，目睛干澀，口燥咽干等癥狀。肝與腎關系密切，在我國古代便有“肝腎同源，乙癸同源”之理論，其基礎思想源自《易經》、《黃帝內經》，發展于漢唐金元，最終形成于明代[10]。《醫宗必讀》曾提及“乙癸同源，肝腎同治”，其就陰陽、相火、精血等生理及病理過程詳細闡釋了肝與腎的密切聯系。有學者借中醫藏象肝與腎的聯系，對慢性乙型肝炎的病因病機進行闡述，認為慢性乙型肝炎病因主要有兩方面，在外為濕熱疫毒侵襲肝臟，在內則為正氣虧虛，且以腎虛為主[11]。

中藥方劑一貫煎記載于《續名醫類案》，由清代醫家魏之琇所創，并稱其能“統治一切肝病”，其組成為生地黃、枸杞、沙參、麥冬、當歸、川楝子，現代研究并總結其主治為肝腎陰虛，肝氣郁滯證[12]。一貫煎全方精巧，僅用藥六位，但組方嚴謹，配伍得當，對于現代多種肝病療效卓著，在現代臨床中應用廣泛，備受推崇[13]。一貫煎用生地為君，以滋補肝腎，養陰清熱養血；沙參、枸杞、麥冬、當歸共為臣藥，沙參、麥冬可滋養肺胃之陰，枸杞、當歸可滋養肝腎陰血，配合君藥以補肝補腎，養血活血，滋陰而育陽。以川楝子為佐，行氣疏肝止痛，與大量甘寒滋養之藥配伍，即可使全方滋而不膩，又可減低其苦燥傷陰之弊。盧師還對多數肝腎陰虛證患者臨床癥狀進行研究分析，發現患者多陰虛較重且多伴有肝陽上亢，故在原方基礎上加熟地，增強其滋補肝腎陰血功效，加磁石、石決明重鎮平肝潛陽。

現代多項研究表明，一貫煎可通過多個靶點抑制肝臟病變的發展，目前已知的主要有Wnt信號通路、轉錄活化因子1(JAK1 / STAT1)信號通路、Notch信號通路等[14]。李光耀等[15]研究證實一貫煎中潛在多種活性成分對肝星狀細胞具有抗纖維化作用。本研究結果顯示，一貫煎加減聯合恩替卡韋能明顯減低HBV DNA復制，提高病毒轉陰率，改善ALT、AST及TBIL肝功能指標及患者臨床癥狀，使肝臟受損程度減弱，或延緩肝臟受損速度。觀察組患者各方面改善程度優于對照組，且總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。在肝功能指標ALB方面，2組治療后差異不明顯(P>0.05)，可能受到病例數量限制或者說明聯合一貫煎加減在ALB變化上無明顯作用。

綜上所述一貫煎加減聯合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎肝腎陰虛證具有良好的效果，且中西醫結合治療可相互補充其不足，共同達到更好的療效，但本研究所收集病例數較少，可能病例記錄不準確，日后仍需進行大樣本、前瞻性的臨床研究，希望可以為臨床上治療慢性乙型肝炎提供新的思路。