新型苯二氮類鎮(zhèn)靜劑瑞馬唑侖的臨床研究進(jìn)展*

官學(xué)海，焦梓茵 綜述，龔曉芳，曹慧鈺，許 冰 審校

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，廣西 南寧 530021；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院康復(fù)科，廣西 南寧 530021)

鎮(zhèn)靜是全身麻醉技術(shù)的基本要素之一。目前，常用的鎮(zhèn)靜藥物包括咪達(dá)唑侖、依托咪酯、丙泊酚和右美托咪定等藥物，這些鎮(zhèn)靜藥物自身均有缺點(diǎn)，如咪達(dá)唑侖長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)有蓄積效果，出現(xiàn)呼吸抑制及蘇醒延遲[1]；依托咪酯容易出現(xiàn)肌肉震顫和注射痛，長(zhǎng)期使用容易抑制皮質(zhì)醇的分泌[2]；丙泊酚有顯著的心肺抑制[3]；右美托咪定則具有低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)[4]。這些藥物均不是理想的鎮(zhèn)靜藥物。理想的鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)具有起效快，停藥后能迅速恢復(fù)，順行性遺忘，不良反應(yīng)發(fā)生率低，劑量-效應(yīng)可預(yù)測(cè)，無(wú)蓄積，無(wú)毒性，對(duì)呼吸、循環(huán)抑制小，代謝方式不依賴肝、腎功能，抗焦慮，有拮抗劑等特點(diǎn)。鎮(zhèn)靜藥物一直是臨床麻醉藥物的研發(fā)重點(diǎn)、熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著科技的進(jìn)步，以及舒適化醫(yī)療概念和精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的提出，臨床實(shí)踐中對(duì)理想鎮(zhèn)靜藥物的需求愈發(fā)強(qiáng)烈。

1 瑞馬唑侖的作用機(jī)制

科學(xué)家在咪達(dá)唑侖的結(jié)構(gòu)上引入一個(gè)可以代謝的側(cè)鏈(丙酸甲酯)，得到具有超短作用時(shí)間的瑞馬唑侖。瑞馬唑侖具有典型的苯二氮類特征，通過(guò)與GABAAR結(jié)合使神經(jīng)元細(xì)胞膜的氯離子通道開(kāi)放頻率增加，增加其通透性，氯離子順濃度梯度差進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膜電位增加而出現(xiàn)超極化，興奮性下降，從而抑制神經(jīng)元電活動(dòng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[5]。

2 瑞馬唑侖的藥物代謝特點(diǎn)

瑞馬唑侖通過(guò)特異性激動(dòng)GABAAR，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用時(shí)間為1～3 min，起效快。同時(shí)，該藥不依賴細(xì)胞色素氧化酶代謝，主要經(jīng)非特異性酯酶降解為沒(méi)有催眠活性的CNS7054代謝產(chǎn)物，失效也快。該藥具有恒定的靜脈輸注即時(shí)半衰期(7～8 min)，停藥后意識(shí)恢復(fù)時(shí)間為10～16 min。此外，該藥具有高清除率、低分布容積的特點(diǎn)，但其清除率與體重?zé)o明顯相關(guān)性，意味著其長(zhǎng)時(shí)間使用和大劑量使用不易發(fā)生藥物蓄積[6-8]。但維生素D受體的基因多態(tài)性會(huì)影響瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)[9]。

3 瑞馬唑侖的臨床藥理學(xué)特點(diǎn)

4 瑞馬唑侖在內(nèi)鏡檢查和ICU中的應(yīng)用

丙泊酚常被用于無(wú)痛內(nèi)鏡檢查，其鎮(zhèn)靜作用起效快、消失也快，但對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和呼吸干擾過(guò)大。相反，瑞馬唑侖在保留丙泊酚優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，又克服了丙泊酚的缺點(diǎn)。目前，中國(guó)、日本與歐洲多個(gè)國(guó)家分別批準(zhǔn)了瑞馬唑侖在無(wú)痛內(nèi)鏡(包括結(jié)腸鏡、胃鏡和纖維支氣管鏡)中的使用。有學(xué)者使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜進(jìn)行胃鏡檢查，結(jié)果顯示，瑞馬唑侖組低血壓和呼吸抑制的發(fā)生率低于丙泊酚組[17-18]。靜脈注射單劑量的瑞馬唑侖可使91%以上的受試者維持適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜深度[19]，且較少出現(xiàn)低血壓[20]。在高危患者中使用瑞馬唑侖進(jìn)行鎮(zhèn)靜，完成結(jié)腸鏡檢查的比例高達(dá)87.1%[21]。CHEN等[22]進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究顯示，使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜進(jìn)行腸鏡檢查，成功率為96.91%，較少出現(xiàn)低血壓和呼吸抑制。另外，隨著支氣管鏡技術(shù)的進(jìn)步，接受支氣管針吸活檢、有創(chuàng)操作、姑息治療的患者日趨增多，而該類患者本身存在呼吸系統(tǒng)疾病，使用鎮(zhèn)靜劑會(huì)對(duì)呼吸造成不可避免的干擾。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜進(jìn)行支氣管鏡檢查的成功率為80.6%，高于咪達(dá)唑侖組；瑞馬唑侖組的蘇醒時(shí)間和神經(jīng)功能恢復(fù)時(shí)間較咪達(dá)唑侖組更短[23]，提示瑞馬唑侖可安全、有效地應(yīng)用于各種內(nèi)鏡鏡檢查，并具有心肺抑制輕的特點(diǎn)，有望取代丙泊酚等藥物。

ICU患者都存在實(shí)質(zhì)性器官(如肝臟、腎臟)功能衰竭，長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜劑容易引起藥物蓄積，因此，ICU中理想的鎮(zhèn)靜藥需具有短效、不依賴器官代謝的特點(diǎn)。瑞馬唑侖經(jīng)非特異性酯酶降解，不依賴細(xì)胞色素氧化酶，不經(jīng)肝腎代謝，理論上是ICU患者理想的鎮(zhèn)靜劑[24]。

5 瑞馬唑侖在全身麻醉中的應(yīng)用

長(zhǎng)期以來(lái)，全身麻醉常使用地西泮、氟西泮和咪達(dá)唑侖等苯二氮類藥物作為候選藥提供催眠作用，但這些藥物存在劑量的個(gè)體差異和殘留效應(yīng)等問(wèn)題[18]。瑞馬唑侖具有良好的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征，鎮(zhèn)靜起效快、作用強(qiáng)、失效快、不過(guò)度抑制心肺，有望代替丙泊酚，運(yùn)用于全身麻醉中。有研究將瑞馬唑侖運(yùn)用于全身麻醉，結(jié)果顯示其起效時(shí)間和拔管時(shí)間長(zhǎng)于丙泊酚，但不良反應(yīng)發(fā)生率、降血壓比例[25-26]、藥物累積作用[27]明顯小于丙泊酚組。日本已經(jīng)批準(zhǔn)瑞馬唑侖用于全身麻醉[28]，并成功運(yùn)用于肌強(qiáng)直、術(shù)中喚醒、心臟手術(shù)和經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)等特殊患者全身麻醉的個(gè)案報(bào)道[29-34]。不過(guò)，瑞馬唑侖也存在頭痛、嗜睡、低氧、QT間期延長(zhǎng)等并發(fā)癥[6,35-36]，其防治措施有待進(jìn)一步研究。瑞馬唑侖應(yīng)用于全身麻醉的研究目前正處于起步階段，其安全性、有效性和潛在的缺點(diǎn)有待進(jìn)一步多中心、大樣本量研究。

6 其他問(wèn)題

6.1靶控輸注(TCI)和閉環(huán)輸注 TCI是以藥代-藥效動(dòng)力學(xué)理論為依據(jù)，利用計(jì)算機(jī)對(duì)藥物在體內(nèi)過(guò)程、效應(yīng)過(guò)程進(jìn)行模擬，繼而控制藥物注射泵，實(shí)現(xiàn)血藥濃度或效應(yīng)部位濃度穩(wěn)定于靶濃度值，從而控制麻醉深度，預(yù)測(cè)患者蘇醒和恢復(fù)時(shí)間。瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)介于丙泊酚和瑞芬太尼之間，醫(yī)生可以合理地使用瑞馬唑侖進(jìn)行TCI[10-11]。但目前市面上的TCI設(shè)備在設(shè)計(jì)時(shí)并沒(méi)有涉及瑞馬唑侖模型，未來(lái)需要加快該模型的建立。

閉環(huán)麻醉和鎮(zhèn)靜需要適當(dāng)?shù)拇呙弑O(jiān)測(cè)措施，用以向輸注控制器提供反饋信息。雖然腦電雙頻指數(shù)(BIS)和其他腦電圖衍生物已在臨床麻醉深度監(jiān)測(cè)中得到運(yùn)用，但目前尚未沒(méi)有閉環(huán)系統(tǒng)獲得許可。BIS值與丙泊酚、揮發(fā)性麻醉劑的劑量呈線性關(guān)系，但對(duì)于苯二氮類藥物的校準(zhǔn)尚不明確。小部分使用苯二氮類鎮(zhèn)靜劑的患者被納入最初的BIS算法中，然而其對(duì)瑞馬唑侖催眠鎮(zhèn)靜作用的評(píng)估準(zhǔn)確度低于丙泊酚。同樣，在接受瑞馬唑侖的健康志愿者試驗(yàn)中，Narcotrend指數(shù)與MOAA/S評(píng)分相關(guān)性不強(qiáng)，且不一致[10]。苯二氮類藥物的腦電圖與揮發(fā)性藥物有所不同，瑞馬唑侖給藥后出現(xiàn)額β波活躍，隨后出現(xiàn)δ波[37]。當(dāng)前麻醉深度監(jiān)測(cè)設(shè)備并不適用于監(jiān)測(cè)瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜深度，閉環(huán)輸注的可行性有待于麻醉深度監(jiān)測(cè)的新方法建立。

6.2用藥途徑 瑞馬唑侖主要經(jīng)過(guò)靜脈使用。需要注意的是，高濃度的瑞馬唑侖(5 mg/mL)與低流速的醋酸林格液(<150 mL/h)混合使用容易出現(xiàn)結(jié)晶[38]。瑞馬唑侖經(jīng)鼻腔黏膜給藥也被證明安全有效，但存在鼻腔疼痛的不良反應(yīng)[39]。口服瑞馬唑侖首關(guān)效應(yīng)明顯，生物利用度極低，不提倡口服[40]。已有學(xué)者采用動(dòng)物研究瑞馬唑侖吸入鎮(zhèn)靜效果[41]，但未來(lái)仍需要加強(qiáng)探索不同用藥途徑的可行性與實(shí)用性。

6.3瑞馬唑侖的耐受、濫用與協(xié)同作用 長(zhǎng)期使用某種麻醉藥物容易誘發(fā)藥物耐受、濫用和協(xié)同作用。動(dòng)物耐受實(shí)驗(yàn)中，要達(dá)到相同鎮(zhèn)靜程度，第28天瑞馬唑侖的使用量是第1天的2倍之多[42]。瑞馬唑侖持續(xù)使用大于24 h后，可能存在一定程度的耐受現(xiàn)象[43]，但也有相反的臨床研究結(jié)果[25,27]。瑞馬唑侖濫用的可能性低于咪達(dá)唑侖[44]。另外，瑞芬太尼與瑞馬唑侖可產(chǎn)生協(xié)同作用，達(dá)到相同鎮(zhèn)靜水平下，可減少瑞馬唑侖94%的使用量[45]。在全身麻醉中，瑞芬太尼聯(lián)合使用瑞馬唑侖也能協(xié)同降低BIS值[43]。

7 小結(jié)與展望