利拉魯肽注射液聯合精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液和二甲雙胍治療肥胖型T2DM患者的效果分析

李晶 郭力 李鳳

肥胖型2 型糖尿病（type 2 diabete，T2DM）患者過多的脂肪因子可加重糖代謝紊亂[1-2]。目前針對該類患者多在二甲雙胍的基礎上聯合精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）（商品名：優泌樂50）治療，優泌樂50 主要作用是通過增加糖的去路和減少糖的來源以調節血糖濃度[3]。在實踐中發現常規治療方案對控制血糖代謝的效果存在一定局限，可能是因為肥胖型T2DM 患者多伴有胰島素抵抗，且機體內還存在脂肪因子引起的慢性免疫炎癥反應，而炎癥反應也參與著糖尿病的發生和發展[4-5]。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，是一種新型降糖藥物，其具有改善受損的胰島β 細胞功能、抑制食欲、降低炎癥的作用。該藥輔助治療肥胖型T2DM，以期能進一步改善血糖代謝。基于此，本研究將探討利拉魯肽注射液聯合優泌樂50治療肥胖型T2DM 患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一 般資料 選取2019 年6 月-2021 年12 月黑龍江省中醫藥科學院收治的96 例肥胖型T2DM患者。納入標準：（1）符合肥胖型T2DM 的診斷標準[6]；（2）單純二甲雙胍治療效果不佳；（3）體重指數（BMI）≥28 kg/m2；（4）對本研究所用藥物不過敏。排除標準：（1）近半年內有心肌梗死、腦血管病史；（2）合并嚴重的糖尿病腎病、糖尿病足；（3）甲狀腺疾病。按隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各48 例。本研究經醫院倫理學委員會審批，且患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法 基礎治療：所有患者均使用二甲雙胍（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023370，規格：0.5 g）控制血糖，口服，0.5 g/次，3 次/d。對照組給予優泌樂50（生產廠家：禮來蘇州制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20080055，規格：30 mL∶300 U）治療，餐前皮下注射，30 U/次，2 次/d。觀察組在對照組基礎上增加利拉魯肽注射液（生產廠家：Novo Nordisk A/S，批準文號：國藥準字S20160004，規格：3 mL∶18 mg），給予本品的第一個月每次皮下注射給藥1.2 mg，1 次/d；從第二個月開始，每次皮下注射給藥劑量增加到1.8 mg，1 次/d。所有患者均接受4 個月的治療，均無失訪病例。

1.3 觀察指標及判定標準（1）血糖相關指標：于治療前和治療4 個月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用生化分析儀（邁瑞BS-280）測定空腹血糖（FPG），采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）含量，并計算胰島素抵抗指數HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。（2）血脂水平：于治療前和治療4 個月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用生化分析儀（邁瑞BS-280）測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。（3）微炎癥狀態：于治療前和治療4 個月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用ELISA 法檢測人急性時相血清淀粉樣蛋白A（ASAA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，試劑盒由廣州瑞輝生物科技股份有限公司提供。（4）氧化應激狀態：于治療前和治療4 個月后，采集患者的空腹靜脈血3 mL，采用ELISA 法測定過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA），試劑盒由北京百奧萊博科技有限公司提供。（5）不良反應：記錄兩組患者在觀察期間發生的注射部位疼痛、胃腸道不適（惡性、腹瀉、便秘、消化不良等）、低血糖情況。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男28例，女20 例；年齡28～60歲，平均（45.31±10.93）歲；BMI 為28～32 kg/m2，平均（30.56±1.25）kg/m2；T2DM 病程3～10年，平均（6.20±1.25）年。觀察組男24例，女24 例；年齡26～60歲，平均（46.42±10.22）歲；BMI 為28～32 kg/m2，平均（30.78±1.21）kg/m2；T2DM 病程3～10年，平均（6.43±1.30）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血糖相關指標對比 治療前，兩組FPG、HbA1c、HOMA-IR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療4個月，兩組FPG、HbA1c、HOMA-IR 均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血糖相關指標對比（）

表1 兩組血糖相關指標對比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血脂水平對比 治療前，兩組TC、TG、LDL-C 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療4 個月，兩組TC、TG、LDL-C 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血脂水平對比[mmol/L，（）]

表2 兩組血脂水平對比[mmol/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組微炎癥狀態對比 治療前，兩組ASAA、TNF-α、IL-6 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4 個月，觀察組的ASAA、TNF-α、IL-6 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。治療4 個月，對照組TNF-α、IL-6 水平均低于治療前，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4 個月，對照組ASAA 低于治療前（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組微炎癥狀態對比（）

表3 兩組微炎癥狀態對比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組氧化應激狀態對比 治療前，兩組CAT、MDA、SOD 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4 個月，觀察組的CAT 低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。治療4 個月，對照組的CAT 低于治療前，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療4 個月，兩組的SOD 均高于治療前，且觀察組高于對照組，兩組的MDA 均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應激狀態對比（）

表4 兩組氧化應激狀態對比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應對比 觀察組不良反應發生率為18.75%，高于對照組的12.50%，但差異無統計學意義（χ2=0.711，P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應對比[例（%）]

3 討論

T2DM 占總糖尿病的90%，為威脅人類健康的主要公共問題[7]。肥胖型T2DM 患者發生心腦血管疾病的風險高，早期有效地控制血糖與體重是降低糖尿病相關并發癥發生的關鍵。二甲雙胍是臨床最常用于治療T2DM 的藥物，但對于肥胖患者的療效不佳[8]，因此臨床多聯合優泌樂50 治療，兩種藥物聯合以協同調控血糖代謝。但實踐發現常規方案治療肥胖型T2DM 的效果有限，可能是因為肥胖患者的瘦素、脂聯素可加重糖代謝紊亂和胰島素抵抗，而優泌樂50 對于抑制上述病理過程的作用甚微[9-10]。利拉魯肽具有改善胰島功能的作用，其用于輔助治療肥胖型T2DM，以期能提高血糖控制的效果。

本研究結果顯示，治療4 個月后，觀察組FPG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C 均低于對照組（P＜0.05）。說明利拉魯肽聯合優泌樂50 治療肥胖型T2DM 患者，可提高調控血糖代謝的效果，并有助于改善血脂代謝。GLP-1 為腸促胰素，由胃腸道L 細胞在進食刺激后分泌，具有促進胰島β 細胞分泌胰島素的作用[11]。利拉魯肽與天然的GLP-1 相似度高達97%，通過激活下丘腦食欲中樞的GLP-1 受體減少患者的饑餓感，減少熱量的攝入；并能增加產熱、減少內臟脂肪含量；還可通過調節迷走神經延長胃排空，減少餐后胰高血糖素的分泌[12-13]。上述過程表示利拉魯肽可調控飲食調節肥胖T2DM 患者的糖代謝和脂代謝。另外，利拉魯肽與GLP-1 受體結合后，可刺激胰島β 細胞的增殖、減少胰島β 細胞的凋亡，使得胰島素的生物合成增加，肝臟對脂肪組織和胰島素的敏感性提高，以此降低胰島素抵抗[14]，有助于血糖控制。胰島素不僅有降低血糖的作用，還可促進脂肪合成與儲存。利拉魯肽可通過上述過程改善胰島功能，因此對體內的脂質水平也有一定調節作用。另外，利拉魯肽可激活脂肪細胞環腺苷酸/蛋白激酶A 信號通路，促進三酰甘油水解，降低體內脂質水平[15]。另有王開芹等[16]報道顯示利拉魯肽注射液聯合優泌樂可調節糖代謝與脂代謝，本研究與之相似，進一步證實了利拉魯肽治療肥胖型T2DM 的有效性。

肥胖型T2DM 患者機體內存在高氧化應激狀態。因高血糖破壞線粒體功能、炎癥因子分泌增多，造成機體處于高氧化應激狀態，高血糖的糖基終末化產物也可促進活性氧簇（ROS）的形成，加重氧化應激狀態[17]。MDA 由脂肪氧化物降解產物產生，可致使生物膜變性；CAT 是機體代謝過程中產生的廢物，對機體有毒性損傷；SOD 是生物體中可清除炎癥過程中產生的過氧化物游離基。本研究發現：觀察組的CAT、MDA 均低于對照組，SOD高于對照組（P＜0.05），提示利拉魯肽有助于改善肥胖型T2DM 患者的氧化應激狀態。高血糖能通過多條途徑損傷線粒體呼吸鏈，誘導的ROS 產生，同時伴有抗氧化能力降低，引起血管內皮細胞損傷，酶類抗氧化劑SOD 的生成減少[18]。利拉魯肽可通過抑制TNF-α 誘導靜脈血管內皮細胞（HUVECs）產生ROS 和抑制細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的表達從而抑制氧化應激，起到細胞保護作用。

ASAA 為一種急性時相反應蛋白，TNF-α 可促進T 細胞產生各種炎癥因子，促進炎癥的發生[19]。IL-6 為活化T 淋巴細胞產生的因子，具有刺激肝細胞產生急性期蛋白的作用，參與炎癥反應。結果顯示：觀察組的ASAA、TNF-α、IL-6 均低于對照組（P＜0.05），說明利拉魯肽也有助于減輕肥胖型T2DM 患者的炎癥。利拉魯肽通過降低血糖，并抑制TNF-α 誘導的人臍靜脈內皮細胞中的NF-κβ通路激活，減輕血管內皮細胞中TNF-α 引起的炎癥反應；同時通過抑制二酯酰甘油/蛋白激酶C（DAG/PKC）信號通路抑制多元醇途徑及氧化應激的產生，并降低Toll 樣受體4/核因子-κβ 途徑下游蛋白分子的表達，以此降低機體的炎癥反應。本研究發現兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），表明在優泌樂50 的基礎上增加利拉魯肽治療肥胖型T2DM 患者，不增加藥物不良反應發生率。因利拉魯肽為直接皮下注射給藥，引起胃腸道不良反應少，且其與人體生理性的GLP-1 極為相似，引起的不良反應少，安全性高。這一結果與劉海艷等[20]研究相符。

綜上所述，在二甲雙胍與優泌樂50 的基礎上增加利拉魯肽有助于改善血糖代謝和血脂代謝，減輕患者機體的微炎癥和氧化應激狀態，且具有不增加不良反應的優點。